Постковидный синдром: патогенез и основные направления реабилитации

Вспышка коронавирусной инфекции (COVID-19), которая появилась в Китае в декабре 2019 г. и быстро переросла в пандемию мирового масштаба, продолжает оставаться одной из самых серьезных проблем человечества. Сейчас накопилось немало данных, которые объясняют природу обусловленного коронавирусом SARS-CoV-2 тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) с точки зрения вирусологии, эпидемиологии и клинической тактики.

Сегодня ученые всего мира упорно работают над созданием лекарства от COVID-19, в частности проводят исследования в таких направлениях, как препятствование проникновению SARS-CoV-2 в клетку, нарушение репликации вируса, подавление чрезмерной воспалительной реакции, использование плазмы крови выздоровевших пациентов, вакцинация и т. п. Безусловно, это необходимо, но не менее важным направлением успешного возвращения к нормальной жизни пациентов, перенесших COVID-19, считается реабилитация.

Многие пациенты, которые перенесли острые проявления COVID-19, находятся лишь в начале пути выздоровления. Какие последствий следует ожидать после острой фазы инфекции SARS-CoV-2? Это зависит от распространенности и тяжести вирусных поражений в различных типах клеток и органах.

Несмотря на огромное количество научных публикаций, четкая картина отдаленных последствий COVID-19 остается невыясненной. Без масштабных проспективных обсервационных исследований, которые только начинают проводить, клиницисты могут получать определенную информацию только из отчетов о случаях постковидных осложнений или небольших исследований [1].

Насколько распространенными являются эти осложнения? В рамках исследования с участием 150 некритических пациентов с COVID-19, проведенного сотрудниками университета г. Тур (Франция), выявлено, что на 30-й или 60-й день после появления симптомов COVID-19 у больных, перенесших некритическую форму заболевания, сохранялись следующие симптомы (по меньшей мере один из них): потеря массы тела (≥5 %), сильная одышка или астения, боль в груди, сердцебиение, аносмия/агевзия, головная боль, кожные признаки, артралгия, миалгия, расстройства пищеварения, повышение температуры тела. На 30-й день у 68 % (n = 103/150) пациентов наблюдался по меньшей мере один симптом, а на 60-й — у 66 % (n = 86/130).

Самыми распространенными симптомами являются:

• аносмия/агевзия: у 59 % в начале заболевания, у 28 % на 30-й и у 23 % на 60-й день;
• одышка: у 36,7 % на 30-й день и у 30 % на 60-й день;
• астения: у 50 % на 30-й день и у 40 % на 60-й день;
• стойкие симптомы на 60-й день чаще наблюдались у лиц в возрасте от 40 до 60 лет; ассоциировались с госпитализацией и изменениями аускультативной картины в начале заболевания;
• тяжелое течение COVID-19 и одышка в начале заболевания были ассоциированы с наличием устойчивых симптомов на 30-й день [4].

Постковидные состояния: терминология, определения

По сообщению Всемирной организации здравоохранения в феврале 2020 г. (на основе предварительных данных), время от начала до клинического выздоровления при легких случаях COVID-19 составляет примерно 2 недели, при тяжелых или критических — от 3 до 6 недель. Однако у многих пациентов определенные симптомы сохраняются в течение недель или даже месяцев. Присутствуют документально подтвержденные устойчивые повреждения многих органов и систем (легкие, сердце, мозг, почки и сосудистая система и т. п.) у пациентов, перенесших COVID-19.

Изучаются различные механизмы развития этих состояний. Такие повреждения, возможно, вызываются выраженными воспалительными реакциями, тромботической микроангиопатией, венозной тромбоэмболией, кислородной недостаточностью, аутоиммунными процессами, патологическими последствиями после острого периода (пневмофиброз) или персистенцией возбудителя.

Кроме того, в настоящее время нет четко сформулированного согласованного определения этого состояния. В клинических руководствах Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) Великобритании «Лечение долгосрочных последствий COVID-19» (NG188) применяются следующие клинические определения для первичного заболевания и длительного COVID-19 в зависимости от времени, когда они возникли и в течение которого сохраняются:

• острый COVID-19 — признаки и симптомы COVID-19 сохраняются до 4 недель;
• длительный симптоматический COVID-19 — признаки и симптомы COVID-19 сохраняются от 4 до 12 недель;
• пост-COVID-19 синдром — признаки и симптомы развиваются во время или после инфекционного заболевания, соответствующего COVID-19, сохраняются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом [27].

В свою очередь, Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) выделяет «длительный COVID», «пост-COVID-синдром» и «пост-острый COVID-19-синдром». Гарвардская медицинская школа использует определение «дальнобойщики». Понятие «хронический» или «длительный» ход инфекционного заболевания предусматривает персистенцию возбудителя.

Известно, что другие коронавирусы имеют потенциал длительно сохраняться в нервной системе, возможно, SARS-CoV-2 тоже [25, 26]. Если патологическое состояние после перенесенного заболевания сохраняется, но возбудитель не обнаруживается, то речь идет о последствиях заболевания, которое имеет право называться постковидным синдромом.

По разным данным, «дальнобойщиками» становятся от 10 до 50 % лиц, перенесших COVID-19. Выделяют 2 группы таких больных: лица, имеющие необратимые повреждения легких, сердца, почек или мозга, влияющие на их способность функционировать; те, у кого продолжают наблюдать изнурительные симптомы, несмотря на отсутствие заметных повреждений органов. Какой бы ни была природа изменений, связанных с длительным сохранением клинических проявлений или появлением новых симптомов после перенесенного острого заболевания, их наличие обусловливает потребность в реабилитации таких пациентов.

Необходимость реабилитации после COVID-19

Учитывая очевидную потребность в руководстве по реабилитации лиц, перенесших COVID-19, группа экспертов реабилитационного центра Министерства обороны в Станфорд-холле (Великобритания) разработала соответствующий документ — Консенсус Stanford Hall, содержащий следующие общие рекомендации по COVID-19 для целевой группы активных людей:

• план реабилитационного лечения должен быть индивидуализирован в соответствии с потребностями пациента с учетом сопутствующих заболеваний;
• для больных с COVID-19 реабилитация должна быть направлена на облегчение симптомов (одышки), улучшение психологического состояния, улучшение физической формы и качества жизни;
• пациенты должны периодически обследоваться во время реабилитации;
• больные должны получать информацию о своем состоянии и о стратегии восстановления после COVID-19 [5].

Впрочем, это преимущественно общие рекомендации, описывающие обследования пациентов с постковидным синдромом и уход за ними. Медикаментозное лечение таких больных эти руководства не освещают.

Для более четкого понимания направленности реабилитационных мероприятий и их возможного медикаментозного дополнения целесообразно подробнее рассмотреть морфологию и патогенез постковидных изменений.

Эндотелиит

Эндотелиит — один из ключевых синдромов при COVID-19, а в дальнейшем — и пусковой механизм постковидного синдрома. Сегодня имеются доказательства прямого инфицирования вирусом SARS-CoV-2 эндотелиальных клеток и вызванного этим диффузного воспаления эндотелия. Хорошо известно, что вирус использует для проникновения в клетку рецептор АПФ2, экспрессированный на пневмоцитах альвеол, вызывая тем самым повреждение легких. Впрочем, рецептор АПФ2 также широко экспрессируется на эндотелиоцитах, выстилающих сосуды многих органов [17].

Было доказано, что SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать эпителиоциты кровеносных сосудов человека in vitro [18]. Прямое поражение эндотелиоцитов вирусом или их опосредованное повреждение иммунными клетками, цитокинами и свободными радикалами может привести к выраженной дисфункции эндотелия.

Эндотелий сосудов является активным паракринным, эндокринным и аутокринным органом, который участвует в регуляции сосудистого тонуса и поддержании сосудистого гомеостаза [19]. Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся при COVID-19, приводит к нарушениям микроциркуляции, вазоконстрикции с последующим развитием ишемии органов, воспалению и отеку тканей, прокоагуляции [20]. Эндотелиит может объяснить системные нарушения микроциркуляторной функции в различных сосудистых руслах и их клинические последствия у пациентов с COVID-19.

Эндотелиальная дисфункция обосновывает необходимость применения лечебных методов для стабилизации эндотелия при борьбе с репликацией вирусов, особенно терапии противовоспалительными противоцитокиновыми препаратами, ингибиторами АПФ и статинами. Такая стратегия особенно актуальна для пациентов, имеющих факторы риска эндотелиальной дисфункции, такие как артериальная гипертенция, диабет, ожирение и диагностированные сердечно-сосудистые заболевания, курение [21-24].

Поражение эндотелия сосудов вследствие гипериммунной реакции (повреждение цитокинами и свободными радикалами) приводит к развитию системного фонового «тлеющего» воспаления в постковидный период [6].

Эндотелиальная дисфункция и хроническое воспаление сопровождаются гиперкоагуляцией, повышением уровня фибриногена, снижением процессов фибринолиза и антикоагуляции, что, в свою очередь, обусловливает тромбообразование.

Иммунная система постепенно восстанавливается после COVID-19; впрочем, устойчивый гипервоспалительный ответ в течение >14 дней после исчезновения острых симптомов заболевания предусматривает необходимость продолжения медицинского наблюдения после выписки из больницы.

После перенесенного COVID-19 у пациентов вследствие поражения ндотелия сосудов:

• на 25 % повышается риск тромбоэмболии;
• выявляется вазоконстрикция.

Вследствие поражения миокарда:

• в постковидный период наблюдаются аритмии;
• на 22 % возрастает риск инфарктов;
• наблюдаются нарушения перфузии и ишемические изменения в миокарде [9].

Влияние SARS-CoV-2 на сердечно-сосудистую систему

SARS-CoV-2 может влиять на сердечно-сосудистую систему многими путями, но пока не совсем понятно, усложняет ли вирус уже существующие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) или обусловливает развитие новых. У пациентов с COVID-19 описано много случаев заболеваний сердца, включая сердечную недостаточность (особенно часто встречается у госпитализированных больных) и кардиомиопатию. Предполагают, что кардиомиопатия развивается вследствие прямых эффектов вируса и/или токсических эффектов цитокинов, образующихся при инфекции.

У многих больных во время острой фазы COVID-19 развивается протромботическое состояние, что может вызвать тромбоэмболию легочной артерии, образование внутрисердечных тромбов и обострение ишемической болезни сердца. Наибольшему риску негативных последствий подвергаются пациенты с сердечно-сосудистыми факторами риска — мужской пол, диабет, гипертензия и ожирение, имеющиеся ССЗ [10].

Подходы к кардиологической реабилитации у пациентов, перенесших COVID-19, в соответствии с Консенсусом Stanford Hall

• Кардиологические осложнения следует предполагать у всех пациентов, перенесших COVID-19, независимо от тяжести течения. Таким пациентам необходимо провести определение кардиологических симптомов и потенциальных нарушений сердечной функции. При необходимости следует обратиться за консультацией к специалисту и пройти углубленное обследование.
• Период покоя после перенесенного заболевания может снизить риск постинфекционной сердечной недостаточности и миокардита.
• При наличии кардиологической патологии должны быть разработаны специальные персонализированные программы реабилитации на основе оценки имеющихся осложнений, нарушений и потребностей пациента [5].

Системное воспаление и поражение нервной системы

Китайские ученые установили, что у лиц, перенесших COVID-19, через 2 недели после выздоровления концентрация цитокинов в сыворотке крови (включая интерлейкины (ИЛ) 2, 4, 6, 17) была выше по сравнению с группой контроля, что указывает на продолжение воспалительного процесса после выздоровления [7, 8].

Системное гипервоспаление, связанное с врожденным иммунитетом (провоцируется связыванием спаечного белка SARS-CoV-2 (S1) с экспрессирующими ACE2-клетками), нейрососудистой эндотелиальной дисфункцией, повреждением ГЭБ и активацией врожденного иммунитета ЦНС, потенциально способствует развитию осложнений ЦНС, связанных с SARS-CoV-2. Дальнейшее повреждение эндотелия периферических сосудов вследствие прямого негативного воздействия вирусной инфекции на эндотелий вызывает эндотелиит и угнетение эндотелиального ACE2.

Цитокины, выделяемые при периферическом воспалении, могут увеличивать проницаемость ГЭБ, обеспечивая путь вируса к проникновению в мозг. Попадая в ЦНС, SARS-CoV-2 может инфицировать астроциты и микроглию, активируя каскад нейровоспаления и нейродегенерации за счет высвобождения фактора некроза опухоли (ФНО), цитокинов и других медиаторов воспаления.

Кроме того, существуют косвенные механизмы вовлечения мозга:

• нарушение регуляции цитокинов (доказана связь провоспалительных цитокинов, например, ИЛ-6 и ФНО с развитием энцефалита на фоне синдрома цитокинового шторма);
• трансмиграция периферических иммунных клеток по механизму «троянского коня», которая вызывает нейровоспаление и вирус-индуцированную невропатию;
• аутоиммунная агрессия;
• гипоксическая травма вследствие непосредственного воздействия вируса на кардиореспираторный центр. Гипоксия головного мозга вызывает активацию анаэробного метаболизма, следствием чего является отек мозга, снижение кровотока, повышение внутричерепного давления, развитие нейропсихиатрических симптомов;
• тромботическая микроангиопатия обусловливает выработку антител против кардиолипина, следовательно, повреждение мозга с участием антифосфолипидных антител [11].

Астенический синдром

У многих пациентов развивается выраженный астенический синдром, который значительно ухудшает их качество жизни и существенно снижает работоспособность. У таких лиц может длительное время сохраняться воспаление низкой интенсивности в головном мозге, снижение притока крови к мозгу, аутоиммунное повреждение мозга или сочетание этих аномалий.

Накопление провоспалительных цитокинов, преодолевающих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), в центральной нервной системе (ЦНС) может вызвать дисрегуляцию центральных структур и обусловить вегетативную дисфункцию (повышенная температура, нарушение цикла сна/бодрствования, когнитивные нарушения, быстрая утомляемость) [3].

Чаще всего постковидный астенический синдром проявляется психическими проблемами и общим истощением пациента. Наиболее распространенными проявлениями астении при постковидном синдроме являются:

• быстрая утомляемость;
• раздражительная слабость (повышенная возбудимость, которая быстро меняется истощаемостью);
• аффективная лабильность с преимущественно пониженным с чертами капризности и неудовольствия;
• слезливость;
• расстройства памяти.

Среди возможных причин развития астении при постковидном синдроме называют:

• массивную медикаментозную нагрузку во время терапии COVID-19 (в частности, назначение дексаметазона, имеющего катаболическую направленность действия);
• длительное и изнурительное течение заболевания с дыхательной недостаточностью и водно-электролитными расстройствами;
• сопутствующие тяжелые и/или некомпенсированные системные заболевания, например, сахарный диабет (рис.).

Рис. Механизмы развития астенического синдрома при COVID-19

Основные направления лечения при постковидном астеническом синдроме:

• оптимизация медикаментозного лечения и ранняя отмена препаратов с катаболической направленностью действия (дексаметазон);
• организация оптимального по количеству и сбалансированного по составу питания;
• психологическая поддержка в семье и на работе;
• выявление и контроль водно-электролитных и метаболических нарушений;
• мониторинг и коррекция нарушений при сопутствующих заболеваниях (сахарный диабет, артериальная гипертензия);
• профилактика развития метаболических расстройств (кетоацидоза голодания и диабетического кетоацидоза);
• покрытие внутриклеточного энергодефицита;
• ликвидация «тлеющего» системного воспаления.

Возможными направлениями лечения тлеющего системного воспаления является уменьшение уровня цитокинов и медиаторов, проницаемости гематоэнцефалического барьера; коррекция нарушения эндотелиальной функции; повышение эффективности собственных антиоксидантных систем организма.

Следует учитывать, что COVID-19 может вызывать и более серьезные неврологические нарушения. На сегодня получены свидетельства, что SARS-CoV-2 может быть вовлечен в развитие энцефалопатии, энцефалита, менингита, острого диссеминированного энцефаломиелита, судорожных приступов, инсульта, нейромышечных расстройств (синдрома Гийена — Барре, полинейропатии, парезов, атаксии). Частыми неврологическими симптомами, которые сопровождают COVID-19, также являются головокружение, головная боль, нарушение сознания.

Поскольку мы все еще переживаем пандемию и ее последствия, описывать полную клиническую картину постковидного неврологического синдрома слишком рано. Однако опубликованные данные уже убедительно доказали увеличивающееся количество неврологических нарушений после перенесенного COVID-19, что обусловливает необходимость постоянного неврологического и когнитивного/аффективного мониторинга всех случаев COVID-19 (независимо от степени его тяжести). Особое внимание следует уделять маркерам воспаления в периферической крови (соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, С-реактивный белок, D-димер, сывороточный ферритин).

Глобальные клинические реестры с тщательным системным подходом к оценке, ведению и отчетности о пациентах, перенесших COVID-19, помогут изучить ключевые клинические особенности возникновения неврологических осложнений, а также определить эффективность потенциальных терапевтических вмешательств в ближайшее время [12].

Подходы к неврологической реабилитации у пациентов, перенесших COVID-19, в соответствии с Консенсусом Stanford Hall

• Всех пациентов, перенесших COVID-19, следует обследовать на наличие каких-либо неврологических симптомов, которые могут быть выявлены во время активной фазы инфекции или в течение нескольких недель после COVID-19. Рекомендуется скрининг на наличие когнитивных нарушений у пациентов группы риска (пациенты после реанимации или с остаточными когнитивными нарушениями).
• Следует заверить пациентов, что незначительные неврологические симптомы, например головная боль, головокружение, потеря обоняния или вкуса, а также сенсорные нарушения, вероятно, улучшатся при минимальном врачебном вмешательстве, а неврологические симптомы легкой и средней степени тяжести, возможно, будут полностью нивелированы.
• Тяжелые симптомы могут вызвать значительные нарушения, способные существенно повлиять на качество жизни, поэтому для максимального выздоровления пациентам с умеренными или тяжелыми неврологическими симптомами рекомендуется мультидисциплинарная реабилитация в условиях стационара [5].

Пневмония (поражение дыхательной системы)

Оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе COVID-19, усиливая последствия цитокинового шторма, свертывания крови и гипоксии, что приводит к повреждению тканей и органной недостаточности. Вирус SARS-CoV-2 может нарушать равновесие между ядерным фактором транскрипции NF-κb (участвует в экспрессии цитокинов) и активацией Nrf2 (отвечает за экспрессию антиоксидантных ферментов).

Предполагается, что существует перекрестная связь между цитокиновым штормом и оксидативным стрессом. Эти нарушения могут играть важную роль в выраженности симптомов у больных COVID-19.

Следовательно, логично представлять модель патогенеза коронавирусного синдрома с первичным поражением легких и поздней гематологической, тканевой гипоксемией (цитопатическая гипоксемия) и митохондриальной дисфункцией из-за оксидативного стресса. Это подтверждается надежными экспериментальными данными [13].

Основными звеньями патоморфогенеза интерстициальной пневмонии при COVID-19 являются дисрегуляторная активация моноцитарных фагоцитов, развитие генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла, прогрессирующий внутриальвеолярный и интерстициальный фиброз.

В ответ на проникновение вируса SARS-CoV-2 в экссудативной и пролиферативной стадиях преобладают реакции Т-клеточного иммунитета. В фибротической стадии общее количество Т-лимфоцитов резко снижено, тогда как клеток гуморального иммунитета не выявляют. Превалирование CD8 + Т-лимфоцитов-супрессоров над CD4 + Т-лимфоцитами-хелперами, возможно, связано с механизмами аутоиммунного поражения.

Повреждение легких вследствие непосредственного поражения коронавирусом и цитокинами эндотелия сосудов и альвеолярного комплекса (альвеолоцитов и межальвеолярных перегородок; при этом развивается рентгенологический симптом «матового стекла») обусловливает развитие интерстициальной пневмонии, активацию процесса фиброзообразования, а также снижение функции легких.

Вопросы пато и морфогенеза COVID-19 углубленно изучаются; в частности, проводится сравнительный анализ морфологических изменений легочной ткани пациентов, умерших в разные временные промежутки после появления первых клинических симптомов заболевания. Анализ макрои микроскопических изменений респираторного тракта с применением иммуногистохимических исследований позволил оценить состояние легких пациентов при COVID-19 в 80 случаях, закончившихся летально.

Выявлены особенности диффузного альвеолярного повреждения, позволяющие предположить 3 фазы патоморфогенеза интерстициальной пневмонии при COVID-19:

• фульминантная (до 10 суток соответствует экссудативной и пролиферативной стадиям ОРДС);
• персистирующая (11–20-е сутки; соответствует пролиферативной стадии ОРДС);
• фибротическая (обнаружена у пациентов, умерших на 21–45-е сутки; соответствует стадии организации ОРДС) [14].

Принципы легочной реабилитации у пациентов, перенесших COVID-19, в соответствии с Консенсусом Stanford Hall

• Респираторные осложнения после COVID-19 могут представлять собой нарушения и функциональные ограничения определенной степени выраженности, в т. ч. (но не только) из-за снижения дыхательной функции.
• Рекомендуется своевременная первичная оценка состояния пациента, проведение которой зависит от степени дисфункции, нормокапнической дыхательной недостаточности, физического и психического состояния пациента.
• На начальном этапе реабилитации следует рассмотреть выполнение упражнений низкой интенсивности, особенно для пациентов, нуждающихся в кислородной терапии. Одновременно необходимо контролировать жизненно показатели (частота сердечных сокращений, пульсоксиметрия, артериальное давление). Постепенное увеличение физических нагрузок должно учитывать выраженность симптомов пациента [5].

У больных, перенесших COVID-19, целью респираторной реабилитации является уменьшение проявлений одышки, облегчение беспокойства и депрессии, предотвращение дыхательной дисфункции, снижение частоты инвалидизации, сохранение дыхательной функции в максимальном объеме, а также улучшение качества жизни.

Рекомендации по респираторной реабилитации предусматривают физические упражнения:

• аэробные: ходьба, быстрая ходьба, бег трусцой, плавание и т. п., начиная с низкой интенсивности, постепенно увеличивая интенсивность и продолжительность;
• силовые тренировки: прогрессивные тренировки с весовыми нагрузками;
• тренировки дыхания: при наличии одышки, хрипов, трудностей с выделением мокроты следует применять тренировочные техники дыхания для улучшения отхождения мокроты, режим дыхания, включая регулировку ритма дыхания, тренировки активности грудной клетки и мобилизации определенных групп мышц [15].

Обычными симптомами у госпитализированных пациентов с COVID-19 являются дыхательная недостаточность, сухой кашель, одышка и аномалии легких при компьютерной томографии (помутнение и/или уплотнения в виде «матового стекла»). Во время острой фазы переносимость физической нагрузки нельзя оценивать с помощью стандартных тестов (например, теста на 6-минутную ходьбу).

Некоторые пациенты все еще нуждаются в кислородной терапии или имеют респираторные симптомы при выписке. Дальнейшее наблюдение за состоянием дыхательной системы имеет решающее значение для оценки функции легких, альвеолярно-артериального газообмена и толерантности к физической нагрузке у пациентов, выздоровевших от COVID-19. Об отдаленных респираторных осложнениях у больных с COVID-19 пока ничего не известно. [16].

Заключение

Таким образом, прохождение острой фазы COVID-19 вовсе не означает полного выздоровления. Вирус SARS-CoV-2 способен поражать множество типов клеток организма человека, что в дальнейшем определяет вид и тяжесть постковидных осложнений. Большое значение в патогенезе этих изменений имеет фоновое системное воспаление как эхо цитокинового шторма и оксидативного стресса, наблюдавшихся во время вспышки болезни.

Именно поэтому после перенесения острых симптомов COVID-19 нужен обязательный мониторинг дыхательной функции, кардиальных симптомов, состояния нервной системы и психических функций, а также синдромно-патогентический подход к реабилитации пациентов, направленный в первую очередь на устранение системного фонового заполнения, улучшение эндотелиальной функции и уменьшение проявлений астении.

Для максимального выздоровления пациентам с умеренными или тяжелыми постковидными симптомами рекомендуется мультидисциплинарная реабилитация в условиях стационара.

Список литератури

1. Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group Post-COVID-19 global health strategies: the need for an interdisciplinary approach. Aging Clinical and Experimental Research. https://doi.org/10.1007/s40520-020- 01616-x
2. Levison M.E. Commentary: What we know so far about post-COVID Syndrome. ht tps : //www.msdmanuals .com/professional /news / editorial/2020/09/23/20/17/post-covid-syndrome
3. Komaroff A.. The tragedy of the post-COVID “long haulers”. https://www.health.harvard.edu/blog/the-tragedy-of-the-post-covid-longhaulers-2020101521173
4. Carvalho-Schneider С. et al., Laurent E., Lemaignen A. Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset. Clin Microbiol Infect. 2020 Oct 5. doi: 10.1016 / j.cmi.2020.09.052 [Epub ahead of print].
5. Barker-Davies R.M., O’Sullivan O., Senaratne K.P. et al. The Stanford Hall consensus statement  for post-COVID-19 rehabilitation. Br  J Sports Med 2020;54:949–959.
6. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet. 2020; 395 (2): 1417-1418.
7. Hasichaolu, Zhang X., Li X. et al Circulating cytokines and lymphocyte subsets in patients who have recovered from COVID-19. Biomed Res Int. 2020 Nov 26; 2020: 7570981.
8. Zhang W., Zhao Y., Zhang F. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clinical Immunology. 2020; 214: 108393.
9. Коваленко С.В. Досвід застосування методів синдромно-патогенетичної терапії при пневмонії, спричиненій COVID-19, в умовах пульмонологічного відділення. Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (481-482), 2020 р.
10. Akhmerov A., Marban E. COVID-19 and the heart. Circ Res. 2020; 126: 1443–1455.
11. Najjar S., Najjar A., Chong D.J. et al. Central nervous system complications associated with SARS-CoV-2 infection: integrative concepts of pathophysiology and case reports. Journal of Neuroinflammation. 2020; 17: 231.
12. Wijeratne T. et al. Post-COVID 19 Neurological Syndrome (PCNS); a novel syndrome with challenges for the global neurology community. Journal of the Neurological Sciences. 2020; 419: 117179.
13. Cecchini R., Cecchini F.L. Medical Hypotheses. SARS-CoV-2 infection pathogenesis is related to oxidative stress as a response to aggression. 2020; 143: 110102.
14. Забозлаев Ф.Г., Кравченко Э.В., Галлямова А.Р., Летуновский Н.Н. Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований. Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий. Том 11, № 2 (2020) 21-37/    https://journals.eco-vector.com/clinpractice/article/view/34849
15. Chinese Association of Rehabilitation Medicine, Respiratory rehabilitation committe e of Chinese Association of Rehabilitation Medicine, Cardiopulmonary Rehabilitation Group of Chinese Society of Physical Medicine and Rehabilitation. [Recommendations for respiratory rehabilitation of COVID-19 in adults]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43: E029.
16. Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group Post-COVID-19 global health strategies: the need for an interdisciplinary approach. Aging Clinical and Experimental Research. https://doi.org/10.1007/s40520-020- 01616-x
17. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensinconverting enzyme 2. Circulation 2005; 111: 2605–10.
18. Monteil V KH, Prado P, Hagelkrüys A, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell 2020; published online in press. https://www.cell.com/pbassets/ products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf (accessed April 17, 2020)
19. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, et al. The assessment of endothelial function: from research into clinical practice. Circulation 2012; 126: 753-67
20. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction — a marker of atherosclerotic risk. Arterioscl Throm Vas 2003; 23: 168–75.
21. Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AC, Frei B, Selwyn AP, Ganz P. The effect of  cholesterollowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med 1995; 332: 488–93
22. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Mattei P, Salvetti A. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilatation in essential hypertensive patients. J Hypertens 1998; 16: 447–56.
23. Flammer AJ, Sudano I, Hermann F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition improves vascular function in rheumatoid arthritis. Circulation 2008; 117: 2262–69.
24. Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106: 2184–87. 11 Feldmann M, Maini RN, Woody JN, et al. Trials
25. Arbour N., Côté G., Lachance C., Tardieu M., Cashman N.R., Talbot P.J. Acute and persistent infection of human neural cell lines by human coronavirus OC43. J. Virol. 1999;73:3338–3350. doi: 10.1128/JVI.73.4.3338- 3350.1999.
26. Arbour N., Ekandé S., Côté G., Lachance C., Chagnon F., Tardieu M., Cashman N.R., Talbot P.J. Persistent infection of human oligodendrocytic and neuroglial cell lines by human coronavirus 229E. J. Virol. 1999;73:3326– 3337. doi: 10.1128/JVI.73.4.3326-3337.1999
27. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline Published: 18 December 2020 www.nice.org.uk/guidance/ng188