Влияние Эдаравона на атрофию мышц и опорно-двигательную функцию у пациентов с ишемическим инсультом (рандомизированное контролируемое пилотное исследование)

Предпосылки и цель: Пациенты с инсультом и тяжелым параличом ног часто оказываются прикованы к постели в острой и подострой фазе заболевания, что увеличивает риск возникновения мышечной атрофии в хронической фазе. Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на то, что оксидативный стресс играет важную роль в механизме атрофии бездействующих мышц.

Таким образом, целью данного исследования было определить, возможно ли предотвращение развития атрофии бездействующих мышц после острого инсульта и улучшение опорно-двигательной функции ног в хронической фазе при длительном лечении c акцептором свободных радикалов Эдаравоном.

Методы: Данное рандомизированное контролируемое пилотное исследование было проведено в 19 центрах, занимающихся исследованием проблем острого инсульта и реабилитацией после него по всей Японии. Сорок семь пациентов с ишемическим инсультом с двигательной слабостью ног, поступивших в течение 24 часов после раннего начала заболевания, были случайным образом распределены для получения непрерывных внутривенных инфузий Эдаравона по 30 мг два раза в день в течение 3 дней (краткосрочная группа) или 10–14 дней (группа длительного лечения).

Первичные конечные точки исследования включали степень мышечной атрофии вследствие неподвижности ног, измеренную по процентному изменению от исходного уровня окружности бедренной мышцы на 15 см выше колена, и улучшение опорно-двигательной функции ног, оцениваемое по максимальной скорости ходьбы более 10 м, через 3 месяца после начала инсульта.

Результаты: Трехмесячное наблюдение было завершено над 41 пациентами (21 в краткосрочной группе и 20 в долгосрочной группе). При госпитализации пациентов в стационар не было существенной разницы в тяжести последствий инсульта или степени пареза ног между двумя группами, проходившими курс лечения. Степень атрофии бездействующих мышц и частота нарушения походки через 3 недели после начала инсульта в группах краткосрочного и долгосрочного лечения также были одинаковыми.

При этом атрофия бездействующих мышц паретических и непаретических ног была значительно менее серьезной при долгосрочном лечении по сравнению с группой, проходившей краткосрочное лечения (3,6 ± 5,9% и 1,5 ± 6,0% против 8,3 ± 5,2% и 5,7 ± 6,4%; p <0,01 и p <0,05) через 3 месяца после начала инсульта. Кроме того, максимальная скорость ходьбы на расстояние 10 м была значительно выше в группе, проходившей длительное лечения (98 ± 67 против 54 ± 55 см / сек; p <0,05).

Заключение: Лечение препаратом Эдаравон в течение срока до 14 дней подавляет развитие атрофии бездействующих мышц и улучшает опорно-двигательную функцию ног в большей степени, чем при краткосрочном лечении пациентов с острым инсультом. Это свидетельствует о том, что можно улучшить результаты лечения инсульта с помощью долгосрочной терапии Эдаравоном, обеспечивая миопротекторные эффекты, которые улучшают функциональный исход заболевания в хронической фазе.

Введение

Инсульт – это проблема мирового масштаба, основная причина смерти и инвалидности среди взрослого населения.[1] Одним из наиболее распространенных симптомов инсульта является двигательная слабость, которая может привести к значительному нарушению повседневной деятельности, такой как питание, купание, одевание и уход за пациентом.

Во время церебрального инфаркта часто нарушаются двигательные пути лобной коры, лучистого венца, внутренней капсулы или варолиева моста, что приводит к развитию гемипареза нижних конечностей и последующей дисфункции опорно-двигательного аппарата ног во время хронической фазы инсульта. [2]

Тем не менее, локомоторная дисфункция ног обусловлена не только ишемическим церебральным повреждением трактов двигательных нейронов, но также может быть частично вызвана атрофией мышц парализованных и непарализованных ног. Более того, исследование на маленькой выборке среди здоровых пожилых людей продемонстрировало, что 10 дней постельного режима подряд вызвали существенные потери в массе и функции скелетных мышц, особенно в нижних конечностях [3].

Пациенты с острым инсультом с тяжелым гемипарезом или параличом могут оставаться прикованными к постели в течение как минимум 1–2 недель и часто не могут ходить, несмотря прохождение реабилитации в течение нескольких недель. Пациенты проводят этот продолжительный период прикованными к постели во время острой и подострой фаз инсульта, что является вероятной причиной атрофии мышц нижних конечностей, связанных с двигательной слабостью ног, что ускоряет развитие двигательной дисфункции ног в хронической фазе заболевания.[4,5]

Впервые на роль оксидативного стресса в процессе атрофии бездействующих мышц исследователи обратили внимание в 1990-х годах.[6-8] Хотя точные механизмы возникновения атрофии бездействующих мышц у пациентов остаются неясными, имеющиеся на сегодняшний день данные помогли установить важную роль, которую играет оксидативный стресс в развитии атрофии бездействующих мышц.[9,10]

Поглотитель свободных радикалов Эдаравон представляет собой нейропротекторный препарат, который показан для лечения острого инсульта в Японии с 2001 года. И, как было показано, в зависимости от дозы улучшает функциональные результаты у пациентов с острым ишемическим инсультом.[11-13] Эдаравон может отдавать электрон липидному пероксильному радикалу, что приводит к преобразованию в липидный пероксильный анион.[14]

Эдаравон улавливает свободные радикалы, образующиеся при активации каскада арахидоновой кислоты во время церебральной ишемии-реперфузии, и ингибирует перекисное окисление липидов свободными радикалами.[14] Как показали исследования, Эдаравон защищает эндотелий сосудов и уменьшает повреждение нейрональных и глиальных клеток, поглощая свободные радикалы.[14-17]

В Японии рекомендуемая продолжительность приема Эдаравона составляет 14 дней, но у пациентов с легкими симптомами ее можно сократить.[18] Ранние клинические исследования показали, что нейрональные клетки не могут выжить более нескольких часов после ишемии и что явления, вызывающие гибель клеток, продолжаются в течение нескольких дней. Эти исследования показали, что нейропротекторные препараты могут оказывать защитное действие, если начать их приём в течение нескольких часов после ишемии и продолжать в течение нескольких дней.[19,20]

На основании этих данных, для обеспечения адекватной церебропротекции считается достаточным принимать препарат Эдаравон в течение 3-дней. Унно и соавт.[12] сообщили, что продолжительность терапии препаратом Эдаравон повлияла на функциональный результат у пациентов с острым ишемическим инсультом. Кроме того, исследования, проведенные на лабораторных животных показывают, что процесс мышечной атрофии, вызванной длительной мышечной неактивностью, начинается уже через несколько дней после иммобилизации ноги.[6-10]

Это свидетельствует о том, что терапию акцептором радикалов следует назначать в течение более длительного периода, если она применяется для подавления развития мышечной атрофии, связанной с бездействием мышц, вызванным воздействием радикалов.

Целью настоящего пилотного исследования под названием MARVELOUS (Сдерживание мышечной атрофии с помощью непрерывного Эдаравона, который применялся при долгосрочном лечении после инсульта) было определить, может ли длительное лечение препаратом Эдаравоном, содержащим поглотитель свободных радикалов (i) подавить развитие атрофии бездействующих мышц после острого инсульта; и (ii) уменьшить степень нарушения походки во время хронической фазы заболевания.

Пациенты и методы

Пациенты

В данном клиническом исследовании были задействованы пациенты с непоследовательным острым инсультом, поступившие в отделение для лечения острого инсульта в течение 24 часов после раннего начала заболевания. Пациенты допускались к клиническим исследованиям по таким критериям как возраст 20–79 лет, наличие при госпитализации в отделение моторной слабости ног 2–4 по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) и отсутствие явной функциональной инвалидности до инсульта, что оценивалось с помощью модифицированной Оценочной шкалы Ренкина (mRS) от 0 до 1.

Критерии исключения из данного клинического исследования: гиперчувствительность к Эдаравону и его компонентам в анамнезе, сопутствующие нервно-мышечные заболевания, обструктивные заболевания бедренной артерии, застойная сердечная недостаточность, значительные почечные / печеночные заболевания, геморрагический инсульт, применение тромболитической терапии, 20 или более баллов по Японской шкале комы, неврологический анамнез. дисфункция с показателем mRS> 2, искусственные коленные или тазобедренные суставы, креатинин сыворотки> 1,5 мг / дл, злокачественные заболевания, беременность или участие в другом клиническом исследовании.

Данное клиническое исследование было одобрено местным Комитетом по этике каждого института, участвующего в исследовании и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и Этическими рекомендациями для эпидемиологических исследований Министерства образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии, а также Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии. Все пациенты дали письменное информированное согласие до включения в клиническое исследование и были централизованно зарегистрированы через Интернет.

Схема проведения исследования

Исследование представляло собой открытое рандомизированное контролируемое пилотное исследование, которое проводилось в 19 институтах, в том числе 13 центров по исследованию острого инсульта и шесть реабилитационных центров в Японии. Для регистрации и распределения пациентов, участвующих в клиническом исследовании, использовался централизованный метод распределения/регистрации через Интернет; для проверки кандидатов использовались предварительно зарегистрированные индивидуальные данные и пароль.

Записи о пациентах в журнале исследования включали время госпитализации, название больницы, возраст, пол, степень тяжести заболевания (моторный показатель гемипаретической нижней конечности по шкале NIHSS) имя и фамилия регистратора, который ввел данные.

Рандомизация исследования проводилась по контрольным факторам, таким как название больницы, возраст, пол и моторная подшкала активности гемипаретической нижней конечности NIHSS, и пациенты были разделены на две контрольные группы в соотношении 1: 1. Контрольные группы пациентов были рандомизированы для получения Эдаравона (30 мг два раза в день) внутривенно в течение 3 дней (группа краткосрочной терапии) или 10–14 дней (группа долговременной терапии).

Все пациенты были госпитализированы в центр лечения острых инсультов и прошли стационарную терапию с последующей реабилитаций амбулаторно. Время начала реабилитационной терапии было разделено на четыре категории: (i) в день госпитализации; (ii) в течение 3 дней от госпитализации; (iii) в течение 7 дней от госпитализации; и (iv) через 8 или более дней после госпитализации. После завершения острофазовой реабилитационной терапии пациенты были переведены в центр постинсультной реабилитации.

Следует отметить, что врачи центра лечения острого инсульта отвечали за последующие оценки объема мышц ног и двигательной функции пациентов через 3 недели и/или 3 месяца после наступления инсульта у пациентов, которые были переведены в реабилитационный центр, не связанный с исследовательской группой MARVELOUS. Напротив, пациенты, переведенные в реабилитационный центр MARVELOUS, были обследованы врачом реабилитационного центра.

Процедуры

При госпитализации пациентов им был введён препарат Эдаравон (Radicut®Корпорации Митцубиши Танабе Фарма, Осака, Япония). Пациенты получали 30 мг препарата Эдаравон два раза в день, растворенный в 100 мл физиологического раствора и введенный непрерывной внутривенной инфузией в течение 30 минут. Эдаравон вводили в течение 3 дней подряд в группе краткосрочного лечения непрерывно и в течение 10–14 дней в группе длительного лечения.

Оценка конечных точек исследования

Первичные конечные точки исследования включали изменения по сравнению с исходным уровнем в степени атрофии мышц из-за бездействия ног и тяжести двигательной дисфункции ног через 3 месяца после начала инсульта.

Атрофия мышц из-за бездействия ног определялась как уменьшение (выраженное в процентах) от исходного уровня (в течение 4 дней после госпитализации) объема бедренной мышцы через 3 недели и 3 месяца после раннего начала инсульта, которое оценивалось путем измерения окружности бедренной мышцы обеих ног на 5, 10 и 15 см выше колена, когда пациенты находились в положении лежа на спине с вытянутыми ногами.

Тяжесть двигательной дисфункции оценивалась на основании стадии восстановления Бруннстрема (BRS).[21] и максимальной скорости ходьбы (MWS) на расстояние 10 м.

Статистический анализ

Согласно неопубликованным данным предварительного исследования пациентов с ишемическим инсультом, получающих лечение препаратом Эдаравон, «хорошая» двигательная функция (mRS 0–2) через 3 месяца после начала инсульта наблюдалась у 17% и 60% пациентов, получавших препарат Эдаравон в течение 3 и 14 дней соответственно. Основываясь на этих выводах, расчеты размера выборки с использованием мощности 80% показали, что для обнаружения разницы в первичной конечной точке лечения требовалось минимум 38 пациентов, у которых предполагался двусторонний уровень значимости 0,05.

Данные исследования были выражены в процентах для категориальных переменных или в виде средних значений для непрерывных переменных. Для статистического сравнения категориальных переменных использовался критерий хи-квадрат Пирсона (χ2) или точный критерий Фишера. Для сравнения различий в степени атрофии бездействующих мышц и MWS между двумя группами также использовался непарный параметрический t-критерий Стьюдента.

Кроме того, был проведен простой регрессионный анализ для оценки корреляции между степенью атрофии мышц парализованной ноги и максимальной скоростью ходьбы. Значение p <0,05 считалось статистически значимым для данного исследования. Статистический анализ проводился с использованием ПО Microsoft ® Office Excel 2003.

Результаты

В течение одного года с 1 января 2007 г. по 31 декабря 2007 г. для участия в исследовании было зарегистрировано в общей сложности 47 подходящих пациентов. Трехмесячное наблюдение успешно завершено с 41 из 47 пациентов; данные этих пациентов были включены в анализ данного клинического исследования.

Шесть пациентов, не завершивших трехмесячное наблюдение, были исключены из анализа по следующим причинам: развитие кровоизлияния в мозг в течение периода последующего наблюдения после начала приема препарата (n = 1); отмена приема препарата Эдаравон в связи с возникновением нарушений функций печени во время лечения (n = 1); невозможность продолжать инфузию препарата более 1 дня из-за сердечной недостаточности у пациента (n = 1); в течение периода последующего наблюдения реабилитация не проводилась из-за сопутствующей пневмонии и других осложнений у пациента (n = 1); и прекращение наблюдения по личным причинам (n = 2).

Таким образом, анализ был проведен у 21 пациента в группе краткосрочного лечения (3 дня лечения Эдаравоном) и у 20 пациентов в группе длительного лечения (10–14 дней лечения).

Таблица I показывает подробное резюме характеристик пациентов из двух исследуемых групп. Во время данного клинического исследования не было отмечено значительных различий в подтипах инсульта, тяжести инсульта, определенной по шкале NIHSS, или степени пареза ноги на пораженной стороне, определенной по моторной подшкале NIHSS в связи с такими факторами как возраст, пол и другие факторы риска.

Все пациенты краткосрочной группы получали лечение препаратом Эдаравон в течение 3 дней; среднее значение ± стандартное отклонение продолжительности лечения препаратом Эдаравон в группе долгосрочного лечения составило 13,6 ± 1,2 дня.

В таблице II проведено сравнение состояния пациентов после реабилитации в острой фазе, частота нарушений походки через 3 недели после начала инсульта и тяжесть атрофии мышц из-за бездействия ног через 3 недели после начала инсульта в группах краткосрочного и длительного лечения препаратом Эдаравон.

Время начала стационарной и амбулаторной реабилитационной терапии, а также общий срок реабилитации были одинаковыми в двух контрольных группах пациентов. Нарушение походки через 3 недели после раннего начала инсульта определялось как прикованность к инвалидному креслу или прикованность к постели и регистрировалась у 47,6% и 45,0% пациентов в группах краткосрочного и долгосрочного лечения соответственно.

Тяжесть мышечной атрофии паретичных и непаретичных ног вследствие бездействия (измеренная на 15 см выше колена) была численно выше в группе краткосрочного лечения (5,0 ± 3,4% и 3,7 ± 4,4% соответственно) по сравнению с группой, получавшей длительное лечение (4,4 ± 4,1% и 2,0 ± 3,8% соответственно) через 3 недели после начала инсульта, но эта разница не была статистически значимой.

Влияние лечения препаратом Эдаравон на степень атрофии мышц из-за не использования конечностей и уровень двигательной функции ног во время хронической фазы (через 3 месяца после начала инсульта) приведено в Таблице III.

Степень атрофии бездействующих мышц (то есть процентное снижение объема бедренной мышцы по сравнению с исходным уровнем) в паретичкских и непаретических ногах на высоте 15 см выше колена была значительно менее серьезной в группе длительного лечения по сравнению с группой краткосрочного лечения (3,6 ± 5,9% и 1,5 ± 6,0% против 8,3 ± 5,2% и 5,7 ± 6,4%; p <0,01 и p <0,05).

Таблица I. Характеристики пациентов^а

Таблица II. Реабилитация на острой фазе заболевания, нарушение походки и тяжесть атрофии бездействующих мышц через 3 недели после начала инсульта^а

Аналогичная тенденция к атрофии мышц при их бездействии также наблюдалась при оценке на 5 и 10 см выше колена (данные не показаны).

Значительное улучшение опорно-двигательной функции ног было связано с длительным лечением препаратом Эдаравон, по данным обследования пациентов и оценки у них максимальной скорости ходьбы был проведен простой регрессионный анализ (97,9 ± 67,3 против 53,6 ± 54,8 см/сек; p <0,05 по сравнению с группой краткосрочного лечения).

У большей части пациентов в группе длительного лечения также наблюдалась лучшая опорно-двигательная функция ног, чем в группе краткосрочного лечения (70,0% против 57,1%), как это определено у пациентов на стадии восстановления Бруннстрема на уровне 5–6, но эта разница не была статистически значимой.

Наконец, была выявлена значительная отрицательная корреляция между тяжестью атрофии бездействующих мышц в паретической ноге и максимальной скоростью ходьбы (r = -0,87; p <0,001) [Рисунок 1].

Обсуждение

Препарат Эдаравон, который действует как акцептор радикалов в настоящее время является единственным церебропротекторным средством, одобренным для клинического использования при лечении острого инсульта. Было показано, что он улучшает функциональный результат лечения заболевания острым ишемическим инсультом у японских пациентов [11-13].

В ХХ веке не менее 30 веществ, обладающих церебропротекторным действием, прошли III фазу клинических испытаний на пациентах с острым инсультом; эти исследования дали отрицательные результаты в отношении улучшения клинической эффективности, за исключением препарата Эдаравон.[22-24]

Однако клинические данные по препарату Эдаравон следует интерпретировать с осторожностью из-за ряда существенных различий в структуре исследования, проведенного по препарату Эдаравон, по сравнению с другими церебропротекторными средствами.

Таблица III. Выраженность атрофии бездействующих мышц и уровень опорно-двигательной функции ног через 3 месяца после начала инсультa^а

Рис. 1. Взаимосвязь между степенью мышечной атрофии паретической ноги и максимальной скоростью ходьбы (МСХ). МСХ уменьшается корреляционно с увеличением степени атрофии парализованной ноги (r = -0,87; p <0,001). Таким образом, атрофия оказывает значительное негативное влияние на способность пациентов к ходьбе.

Во-первых, Эдаравон можно было вводить в течение 72 часов с момента раннего начала инсульта, но в исследованиях с применением других церебропротекторных средств этот период был ограничено в пределах 6–12 часов с момента начала. Во-вторых, при исследовании пациентов, принимавших Эдаравон объём инфаркта, как правило, был меньше, что приводило к незначительным неврологическим симптомам, таким как двигательная слабость; различные высшие кортикальные дисфункции наблюдались в других исследованиях, в которых участвовали пациенты с более крупными инфарктами.

Наконец, Эдаравон можно вводить в течение периода до 14 дней, по сравнению с коротким периодом 1–3 дня в других исследованиях, таких как исследование SAINT (лечение острого ишемического инсульта NXY-059 [при лечении антиоксидантом Cerovive]) на II стадии клинических исследований [25].

Результаты III фазы клинического исследования препарата Эдаравон позволяют предположить, что положительные эффекты препарата могут быть частично связаны с миопротекторными эффектами [11] Основываясь на этой гипотезе, было проведено настоящее пилотное исследование, чтобы определить миопротекторные эффекты Эдаравона у пациентов с острым инсультом.

В настоящем исследовании пациенты были случайным образом распределены на группы по терапии препарата Эдаравон в течение 3 или 14 дней; считалось, что в этой последней фазе такая продолжительность приема препарата является достаточной для обеспечения церебропротекторного и миопротекторного действия.

Атрофия мышц из-за бездействия — это явление, которое наблюдается в клинической практике, когда пациенты пребывают длительное время прикованными к постели или во время длительного отдыха с ограниченной активностью и/или подвижностью. Атрофия скелетных мышц возникает в результате сокращения или атрофии мышечных волокон. [9,10] Хотя точный механизм начала процесса атрофии бездействующих мышц остается неясным, в данном исследовании сообщаются экспериментальные результаты, которые показали тесную взаимосвязь между оксидативным стрессом и атрофией бездействующих мышц [6-8]

Более того, исследование атрофических мышц лабораторных крыс показало повышенное содержание веществ, реагирующих на присутствие тиобарбитуровой кислоты, и окисленного глутатиона, которые являются маркерами оксидативного стресса. Кроме того, на увеличение образования супероксид-радикальных анионов (O2−) указывало повышение активности Cu/Zn-содержащей супероксиддисмутазы в цитоплазме атрофированных мышечных клеток, а при атрофии мышц через 12 дней бездействия уровень ксантиноксидазы увеличивался в 2,2 раза относительно контрольного уровня.

Действительно, гистохимические исследования с использованием просвечивающей электронной микроскопии выявили повышенные уровни активных форм кислорода (перекисей), таких как H2O2, в атрофических мышцах. [6-8]

Было также показано, что активные металлы, такие как железо, увеличивают оксидативный стресс в атрофических мышцах, и при введение железа через хелатирующий агент дефероксамин подавлялся рост количества реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты и окисленного глутатиона в атрофических мышцах крыс. [26] В последние годы роль железа в оксидативном стрессе привлекла пристальное внимание в области физиологии.[9,10]

Еще одним фактором, который может влиять на процесс развития мышечной атрофии, является повышение уровней внутриклеточных ионов кальция (Ca2+) во время мышечной неактивности. [6-8] Уровни Ca2+ в цитоплазме атрофированных мышечных клеток были примерно в 4 раза выше, чем уровни в нормальных мышечных клетках.

Такое накопление внутриклеточного Ca2+ при бездействии мышц может происходить из-за ионных возмущений в молекулах клеточной мембраны, которые замедляют выведение Ca2+клетками. Это результирующее повышение цитозольного Ca2+может привести к активации кальций-зависимых протеаз, что приводит к разрушению мышечной ткани.

Было показано, что помимо индукции мышечной атрофии при бездействии мышц, оксидативный стресс усиливается во время процесса восстановления от атрофии у лабораторных крыс [27]. Это свидетельствует о том, что высвобождение свободных радикалов будет по-прежнему происходить у тех пациентов, которые проходят восстановление после атрофии бездействующих мышц.

В настоящем исследовании непрерывное введение препарата Эдаравон, акцептора свободных радикалов, в течение длительного периода, составлявшего 14 дней, было полезным для пациентов, проходящих мышечную терапию при неиспользовании, многие из которых начали реабилитацию амбулаторно после нескольких дней постельного режима. Таким образом, двухнедельный период лечения препаратом Эдаравон оказывается эффективным как в период бездействия мышц, так и в период восстановления мышечной активности.

В настоящем исследовании не обнаружено значительных различий по тяжести атрофии мышц между двумя контрольными группами лечения через 3 недели после начала инсульта, но было выявлено значительное улучшение в пользу группы с долгосрочным лечением с периодом 3 месяца.

Это может быть объяснено отсроченным вовлечением в процесс апоптоза в течение периода атрофии бездействующих мышц, что в конечном итоге приводит к сокращению и/или гибели мышечных клеток. [9,10] В результате вышеописанных процессов, клинические проявления мышечной атрофии могут не проявиться до тех пор, пока происходят изменения в мышечной внутриклеточной среде в течение нескольких недель.

Ограничения настоящего исследования включают небольшой размер выборки и отсутствие плацебо или контрольной группы (т.е. стандартной терапии без применения препарата Эдаравон). Еще одним ограничением применения препарата была невозможность независимо оценить церебропротекторный и миопротекторный эффекты воздействия препарата Эдаравон.

Экспериментальное исследование на крысах с использованием модели окклюзии средней мозговой артерии показало, что окислительное повреждение клеток в головном мозге крысы очевидно проявляется в течение как минимум 7 дней [28] . Кроме того, время повторного кровотока у людей с церебральным инфарктом варьировалось в зависимости от закупоренности кровеносного сосуда и подтипа инсульта. [29]

Данное исследование показало, что продолжительность нарушения, вызванного оксидативным стрессом, значительно варьируется, и есть вероятность, что наблюдаемые преимущества при атрофии бездействующих мышц в группе пациентов с длительным лечением могут быть частично связаны с более сильным церебропротекторным эффектом препарата Эдаравон.

Если это действительно так, то следует пересмотреть широко распространенное мнение о том, что процесс гибели нейрональных клеток при ишемической болезни почти завершается в течение 2–3 дней после раннего начала инсульта, и следует провести дальнейшие клинические исследования по изучению эффективности применения церебропротекторных средств в течение более длительных периодов лечения.

Заключение

Результаты нашего исследования показали, что лечение акцептором свободных радикалов Эдаравоном в течение 14 дней эффективно снижает степень атрофии бездействующих мышц, так и двигательную дисфункцию ног в хронической фазе заболевания.

На основании этих выводов, использование антиоксидантной терапии в течение как можно более длительного срока представляется оправданным для обеспечения максимального уровня как церебропротекции, так и миопротекции. Для подтверждения положительного воздействия препарата Эдаравон при лечении инсульта необходимы более крупные рандомизированные контролируемые клинические испытания.

Благодарность

Данное клиническое исследование финансировалось грантом (H-18-Chojyu-Ippan-040) от Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии. У авторов данной работы нет конфликта интересов, который имеет прямое отношение к содержанию данного исследования. Помощь в составлении написании медицинских документов оказал Максвелл Чанг (Maxwell Chang ) изДепартамента научных коммуникаций компании Уолтерз Клювер. Эта помощь была профинансирована компанией Мицубиши Танабе Фарма (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation).

Членами исследовательской группы MARVELOUS Study Group являются следующие организации: Больница Сенри Чуо (Х. Наритоми, Н. Оэ)/Senri Chuo Hospital (H. Naritomi, H. Oe); Национальный церебральный и сердечно-сосудистый центр (Х. Мориваки, К. Сайто)/National Cerebral and Cardiovascular Center (H. Moriwaki, K. Saito); Центр лечения инсульта Хиросаки (Н. Метоки)/Hirosaki Stroke Center (N. Metoki); Нейрохирургическая больница Нишиномия Киоритцу (Х. Нишимура)/Nishinomiya Kyoritsu Neurosurgical Hospital (H. Nishimura); Центральная больница Химеи (Й. Хигаши)/Himeji Central Hospital (Y. Higashi); Вторая больница Красного Креста Киото (Ю. Ямамото)/Second Red Cross Hospital (Y. Yamamoto); Больница общего профиля Тосей (Х. Юаса)/Tosei General Hospital (H. Yuasa); Университет Тойама (K. Tanaka)/Toyama University (K. Tanaka); Медицинский университет Ивате (Ю. Тараяма)/Iwate Medical University (Y. Tarayama); Международный Медицинский Центр Медицинского Университета Саитама (Н. Танахаши)/Saitama Medical University International Medical Center (N. Tanahashi); Центральная больница Токио Сайсекай (М. Такаги)/Tokyo Saiseikai Central Hospital (M. Takagi); Научно-исследовательский институт мозга и кровеносных сосудов Акита (К. Нагата)/Research Institute for Brain and Blood Vessels Akita (K. Nagata); Госпиталь Сайто Юкокаи (T. Ода)/Saito Yukoukai Hospital (T. Oda); Префектурный реабилитационно-психиатрический центр Акита (E. Йокояма)/Akita Prefectural Rehabilitation and Psychiatric Center (E. Yokoyama); Реабилитационная больница Тойама Коши (Й. Иноуэ)/Toyama Koshi Rehabilitation Hospital (Y. Inoue); Медицинский колледж Хиого (K. Домен)/Hyogo College of Medicine (K. Domen); Медицинская школа Сайтама (M. Маджима)/Saitama Medical School (M. Majima); Центр реабилитации Ивате (A. Такагаши)/Iwate Rehabilitation Center (A. Takahashi); Университет Киюшу (Х. Кондо)/Kyushu University (H. Kondo).

Список литературы

1. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, et al. Stroke. Lancet 2008 May 10; 371 (9624): 1612-23
2. Schneider R, Gautier JC. Leg weakness due to stroke: site of lesions, weakness patterns and causes. Brain 1994 Apr; 117 (Pt 2): 347-54
3. Kortebein P, Ferrando A, Lombeida J, et al. Effect of 10 days of bed rest on skeletal muscle in healthy older adults. JAMA 2007 Apr 25; 297 (16): 1772-4
4. Kondo K, Ota T. Changes with time in cross-sectional areas of leg muscles in early stroke rehabilitation patients: disuse muscle atrophy and its recovery. Jpn J Rehabil Med 1997; 34: 124-33
5. Odajima N, Ishiai S, Okiyama R, et al. CT findings of leg muscles in the hemiplegics due to cerebrovascular accidents: correlation to disuse atrophy. Rinsho Shinkeigaku 1987 Sep; 27 (9): 1154-62
6. Kondo H. Oxidative stress in skeletal muscle atrophy induced by immobilization. In: Reznick AZ, editor. Oxidative stress in skeletal muscle. Basel: Birkhauser, 1998: 197-13
7. Kondo H. Oxidative stress in muscular atrophy. In: Sen CK, Hanninen O, editors. Handbook of oxidants and antioxidants in exercise. Amsterdam: Elsevier, 2000: 631-53
8. Kondo H, Itokawa Y. Oxidative stress in muscular atrophy. In: Sen CK, Packer L, Hanninen O, editors. Exercise and oxygen toxicity. Amsterdam: Elsevier, 1994: 319-42
9. Powers SK, Kavazis AN, DeRuisseau KC. Mechanisms of disuse muscle atrophy: role of oxidative stress. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005 Feb; 288 (2): R337-44
10. Powers SK, Kavazis AN, McClung JM. Oxidative stress and disuse muscle atrophy. J Appl Physiol 2007 Jun; 102 (6): 2389-97
11. Edaravone Acute Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction: randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003; 15 (3): 222-9
12. Unno Y, Katayama M, Shimizu H. Does functional outcome in acute ischaemic stroke patients correlate with the amount of free-radical scavenger treatment? A retrospective study of edaravone therapy. Clin Drug Investig 2010; 30 (3): 143-55
13. Lapchak PA. A critical assessment of edaravone acute ischemic stroke efficacy trials: is edaravone an effective neuroprotective therapy? Expert Opin Pharmacother 2010; 11 (10): 1753-63
14. Yamamoto Y, Kuwahara T, Watanabe K. Antioxidant activity of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one. Redox Rep 1996; 2: 333-8
15. Lee BJ, Egi Y, van Leyen K, et al. Edaravone, a free radical scavenger, protects components of the neurovascular unit against oxidative stress in vitro. Brain Res 2010 Jan 11; 1307: 22-7
16. Ueno Y, Zhang N, Miyamoto N, et al. Edaravone attenuates white matter lesions through endothelial protection in a rat chronic hypoperfusion model. Neuroscience 2009 Aug 18; 162 (2): 317-27
17. Yamamoto T, Yuki S, Watanabe T, et al. Delayed neuronal death prevented by inhibition of increased hydroxyl radical formation in a transient cerebral ischemia. Brain Res 1997 Jul 11; 762 (1-2): 240-2
18. Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Radicut (edaravone) [Japanese prescribing information]. Osaka: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, 2009
19. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia: the ischemic penumbra. Stroke 1981 Nov-Dec; 12 (6): 723-5
20. Heiss WD. Experimental evidence of ischemic thresholds and functional recovery. Stroke 1992 Nov; 23 (11): 1668-72
21. Brunnstrom S. Motor testing procedures in hemiplegia: based on sequential recovery stages. Phys Ther 1966 Apr; 46 (4): 357-75
22. Dorman PJ, Counsell CE, Sanderrock PAG. Recently developed neuroprotective therapies for acute stroke: a qualitative systematic review of clinical trials. CNS Drugs 1996; 5 (6): 457-74
23. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology 2008 Sep; 55 (3): 363-89
24. O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, et al. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol 2006 Mar; 59 (3): 467-77
25. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2007 Aug 9; 357 (6): 562-71
26. Kondo H, Miura M, Kodama J, et al. Role of iron in oxidative stress in skeletal muscle atrophied by immobilization. Pflugers Arch 1992 Jun; 421 (2-3): 295-7
27. Kondo H, Kodama J, Kishibe T, et al. Oxidative stress during recovery from muscle atrophy. FEBS Lett 1993 Jul 12; 326 (1-3): 189-91
28. Yamamoto Y, Yanagisawa M, Tak NW, et al. Repeated edaravone treatment reduces oxidative cell damage in rat brain induced by middle cerebral artery occlusion. Redox Rep 2009; 14 (6): 251-8
29. Houkin K, Ueno K, Tada M, et al. Arterial recanalization in an acute stage of cerebral infarction. Neurol Med Chir (Tokyo) 1987 Apr; 27 (4): 295-301