Эдаравон: акцептор свободных радикалов с многочисленными плейотропными эффектами может оказаться революционным продуктом относительно предупреждения и облегчения цитокинового шторма, вызванного COVID-19

Эдаравон: акцептор свободных радикалов с многочисленными плейотропными эффектами может оказаться революционным продуктом относительно предупреждения и облегчения цитокинового шторма, вызванного COVID-19

В процессе такого нормального физиологического процесса, как клеточное дыхание, образуется небольшое количество окислительных активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА). Эти свободные радикалы играют ключевую роль в активации сигнальных путей в клетках животных и растений. Это химически высокоактивные молекулы, которые могут повреждать клеточные структуры. Однако существуют системы защиты (акцепторные) или актиоксидантные системы, защищающие ткани от повреждений, вызванных АФК и АФА. Эти антиоксиданты можно разделить на ферментативные и неферментативные группы. К ферментативным антиоксидантам относятся супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. Их кофакторами выступают селен, цинк, медь и марганец для СОД и железо для каталазы. К неферментативным антиоксидантам относятся витамины Е, С, А или β-каротин и т. п. Витамин Е способен непосредственно подавлять АФК, в том числе O2, HO и 1O2. Витамин С в высоких дозах широко связывает водорастворимые АФК, в том числе основные окислители нейтрофилов HO, H2 O2 и хлорноватистую кислоту. Витамин С выступает также прооксидантом, если соединен с железом.1 Большинство АФК образуются в клетках в процессе реакций митохондриальной дыхательной цепочки при эндогенном аэробном метаболизме, в то время как в условиях гипоксии образуется оксид азота (NO), который может способствовать образованию других АФА. Свободные радикалы обладают нечетным количеством электронов, что делает их период жизни коротким, а их самих — высокоактивными. В результате они реагируют быстро с другими ближайшими стабильными молекулами/веществами, «похищая» недостающий электрон для получения стабильности. В это время атакованная молекула превращается в свободный радикал, потеряв свой электрон, и запускает цепную реакцию, приводя к повреждению живых клеток.2,3 Ферментативные и неферментативные антиоксидантные системы тесно связаны между собой. Как витамин С, так и глутатион вовлечены в метаболизм α-токоферола. Комплекс взаимодействий этих различных антиоксидантных систем с узким спектром активности может указывать на то, что успешные стратегии лечения будут зависеть скорее от использования комбинации различных антиоксидантов, чем от применения одного из них.4,5

Редокс-/окислительный статус легких:

Редокс-среда жидкости, выстилающей легкие, является важным фактором, определяющим врожденный и приобретенный иммунитет легких. Легкое в норме обладает чрезвычайно высокими уровнями функций внеклеточных антиоксидантов для поддержки внеклеточного пространства в крайне восстановленном состоянии и содействия поддержанию иммунного ответа. Баланс антиоксидантов и окислителей является достаточным в здоровом легком. В окислительном состоянии иммунная система гиперреактивная. Повышение уровня окислителей или снижение антиоксидантов могут нарушить это равновесие, что принято называть «окислительным статусом», который связан с различными нарушениями легких и способствует присоединению патогенов или антигенов к эффекторным клеткам, что приводит к гиперреактивности врожденного иммунитета и усиленному выделению окислителей, таких как супероксид и NO, что вызывает активацию ядерного фактора каппа β (NK-kβ) и усиление продукции цитокинов, в том числе ФНО-α, интерлейкина-1β, (ИЛ-1β), ИЛ-12. Создание значительным образом восстановленной среды путем добавления антиоксидантов подавляет все описанные выше первичные реакции врожденного иммунитета.6

Редокс-/окислительный статус в условиях критически тяжелого заболевания:

Оксидативный стресс участвует в проявлениях критических заболеваний, включая ишемию и синдром реперфузии, а также системное воспаление. Избыточное образование АФК может привести к бесконтрольному повреждению окружающих тканей у хозяина. АФК непосредственным образом повреждают клетки клеточных белков и нуклеиновых кислот, а также путем запуска перекисного окисления липидов, результатом которого является повреждение клеточной мембраны.4 АФК также играет роль вторичного мессенджера во внутриклеточных сигнальных путях клеток воспаления. В частности, активация фактора NF-kβ вызвана пероксидом водорода. NF-kβ находится в цитоплазме в виде неактивного комплекса, соединенного с его ингибитором I-kβ. При стимуляции различными агентами, в том числе цитокинами, вирусами, АФК, митогенами, происходит диссоциация комплекса NF-kβ- Ik-β и транслокация фактора NF-kβ в ядро ​​с его высокой аффинностью присоединения к специфическим локусам в промоторной области таргетного гена, что стимулирует его транскрипцию.7 NF-kβ участвует в регуляции многочисленных провоспалительных генов, включая многие цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2), факторы роста гемопоэза, такие как гранулоцитарный макрофаговый колониестимулирующий фактор (GMCSF), молекулы адгезии клеток-1 (CAM-1), напр., молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекула адгезии лейкоцитов на поверхности эндотелиальных клеток-1 (ELAM-1), молекула адгезии сосудов-1 (VCAM-1) и синтазы оксида азота (i NO). Вторичный мессенджер, фактор транскрипции белок активации-1 (APC-1), который также, очевидно, регулируется изменениями редокс-статуса клетки, может влиять на образование провоспалительных цитокинов и развитие системного воспаления и в результате привести к повреждению конечных органов, что проявляется развитием острого повреждения легких / ОРДС или синдромом полиорганной недостаточности. Кроме того, ишемия/реперфузия может приводить к значительному образованию АФК путем повышения активности ксантиноксидазы и повышенного образования гипоксантина вследствие повторной экспозиции их обоих.6

Место легких в синдроме системного воспалительного ответа (ССВО):

Любое тяжелое нарушение (сепсис, шок, травма, острый панкреатит и т. п.) может привести к активации острого воспалительного ответа на системном уровне. Одним из первых проявлений является активация легочного эндотелия и макрофагов (альвеолярных и интерстициальных), повышенная экспрессия молекул адгезии и синтез цитокинов и хемокинов, стимулирующих массивную секвестрацию нейтрофилов в легочном микроциркуляторном русле. Эти клетки мигрируют через эндотелий и эпителий в альвеолярное пространство и являются источником высвобождения различных цитокинов и провоспалительных веществ, в том числе протеолитических ферментов, АФК, активных форм азота, катионных белков, медиаторов липидного происхождения и дополнительных воспалительных цитокинов. Это замыкает порочный круг путем привлечения дополнительных воспалительных клеток, которые, в свою очередь, продуцируют более цитотоксические медиаторы и приводят к глубокому повреждению альвеоло-капиллярной мембраны, что влечет за собой дыхательную недостаточность, а именно острое повреждение легких / ОРДС. Источником АФК/АФА в этом контексте также выступают мигрирующие и оседлые лейкоциты (нейтрофилы, моноциты и макрофаги), клетки паренхимы (эндотелиоциты и эпителиоциты, фибробласты) и циркулирующие оксиданты, продуцирующие фермент ксантиноксидазы. В лейкоцитах экспрессируются две ферментативные системы — (i) НАДФ-оксидаза, (ii) синтаза оксида азота (NOS), которые продуцируют значительное количество АФК. Наконец, вдыхаемые газовые оксиданты, например высокие концентрации кислорода, применяемые при механической вентиляции, вызывают образование АФК.8

Иммуносенесценция:

Возрастные нарушения регуляции иммунного ответа являются фактором более высокой частоты инфекционных заболеваний у людей пожилого возраста вследствие дисбаланса продукции цитокинов клетками Tх1/Tх2 и повышенного образования таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-6. Синтез многих цитокинов участвует в изменениях клеточного окислительного/антиоксидантного равновесия. Инфекция вируса гриппа А может вызвать повышение ИЛ-1, ИЛ‑6 и ФНО-α, GMCSF, интерферона-y (ИФН-y). Однако ИЛ-6 остается повышенным в течение всего периода инфекции. Альвеолярные макрофаги играют значительную роль в инициации иммунного ответа при ранней стадии инфекции. Эпителиоциты легких и мононуклеары периферической крови (PBMCs) повышают выработку ИФН-a. У людей пожилого возраста активность Tх1 снижена вместе с пониженным образованием ИЛ-2 и ИФН-a, в то время как активность Tх2 повышена вместе с повышенным образованием ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ‑1Ra. Постоянно повышенные уровни ИЛ-6 могут указывать на наличие возрастного заболевания, например гипертензии, диабета, острого нарушения мозгового кровообращения, ИБС, сердечной недостаточности, ХОБЛ, ХБП и т. п.9 Такие антиоксиданты, как витамины Е, С, β-каротин и глутатион, способствуют выработке ИФН. Дополнительное применение глутатиона поддерживает внутриклеточный редокс-баланс; клеточную защиту против оксидативного стресса значительно повышает выработка ИЛ-2 и снижает ФНО-α. Дополнительный прием витамина Е повышает продукцию ИЛ-2 и снижает выработку ИЛ-6 у животных и людей.10

Антиоксидант регулирует продукцию цитокинов:

Существуют два возможных механизма: первый — путем воздействия на фактор транскрипции NF-kβ и APC-1, что регулируется редокс-статусом. Многие цитокины (ИЛ-2, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α) обладают участками связывания NF-kβ и APC-1 в участках промотера и энхансера генов, которые их кодируют. Восстановление/окисление могут либо положительным, либо отрицательным образом регулировать функции связывания или трансактивации ДНК (или обе) транскрипционно активатор-зависимым или клеткозависимым образом. Витамин Е или его производные подавляют NF-kβ в Т-клетках человека Юркат, а также [угнетение происходит] другими антиоксидантами иным образом в других клетках. Таким образом, антиоксиданты играют иммуномодулирующую роль. 11 Второй возможный механизм происходит путем синтеза PGE2: PGE2 подавляет раннюю стадию активации Т-клеток и снижает выработку ИЛ-2, модулирует секрецию цитокинов клетками Tх1 / Tх2 вследствие его влияния на ИЛ-12, который повышает ответ Tх2 через стимуляцию дифференциации наивных Т-клеток в популяцию Tх1-клеток, способных производить ИФН-в больших количествах. Витамин Е ингибирует активность циклооксигеназы и снижает выработку PGE2, синтез которого повышен вследствие возрастных изменений, а также активность ЦОГ в старых мышей. АФК образуются также фагоцитами после вирусной инфекции, поскольку сам вирус может изменять редокс-статус клеток, непосредственно вовлеченных в выработку АФК, и снижает общую концентрацию антиоксидантов, таких как глутатион, витамин С и Е в легких на ранней стадии инфекции, связанной с повышенной продукцией окислителей. Дополнительный прием антиоксиданта витамина Е в высоких дозах повышает активность NK (втрое) и снижает вирусную нагрузку и уровень ИЛ-6 и ФНО-α в легких и повышает синтез цитокинов ИЛ-2 и ИФН-у клетками Tх1 у старых мышей.13

Патогенез цитокинового шторма и острого повреждения легких / ОРДС, вызванных COVID-19:

После того как коронавирус попадает в дыхательные пути и инфицирует эпителиоциты дыхательного тракта через рецепторы АПФ2, дендритные клетки фагоцитируют клетки, инфицированные вирусом, и предоставляют антигены Т-клеткам. Эффекторные T-клетки функционируют путем уничтожения инфицированных клеток, а цитотоксические CD8 + Т-клетки производят и высвобождают провоспалительные цитокины, которые индуцируют апоптоз клеток. Как патоген, так и апоптоз инфицированной клетки запускают и усиливают иммунный ответ. Происходит патологическая активация продукции цитокинов и чрезмерное привлечение иммунокомпетентных клеток в легкие, а неконтролируемое повреждение эпителиоцитов запускает порочный круг инфекции, связанный с острым повреждением легких / ОРДС. 14 На ранней стадии вирусной инфекции дендритные клетки и эпителиоциты активируют, и происходит экспрессия кластера провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИФН-α/β, ФНО-α и хемокинов CC мотива (CCL-3, CCL-5, CCL-2) и белка, индуцированного интерфероном-10 (IP-10) и т. п. Избыточное образование этих цитокинов, хемокинов и АФК играет роль в развитии осложнений заболевания. У некоторых пациентов имеются высокие уровни ИЛ-10, который секретируется клетками-хелперами Тх2, маркер противоположного противовоспалительного ответа, связанного с отрицательной регуляцией функций нейтрофилов и макрофагов, который называется «иммунным параличом», также присутствует подавление иммунного ответа за счет гипоальбуминемии, лимфопении, нейтропении и снижение относительного количества CD8+ T-клеток, что указывает на иммуносупрессию, и пациенты могут умереть после цитокинового шторма. Усиление иммунного ответа стимулирует апоптоз клеток или некроз пораженных клеток, что и в дальнейшем поддерживает воспаление, после чего повышается проницаемость кровеносных сосудов и аномальное накопление моноцитов воспаления, макрофагов и нейтрофилов в альвеолах легких. Порочный круг обостряет ситуацию, поскольку происходит потеря регуляции иммунного ответа, а цитокиновый шторм и в дальнейшем активируется, что приводит к катастрофическим последствиям. Таким образом происходит чрезмерное воспаление с угнетением иммунной системы, а активированный цитокиновый шторм существенным образом играет роль в патогенезе инфекции COVID-19.15 Также высокие уровни циркулирующего сывороточного ферритина при цитокиновом шторме могут быть отражением острой фазы ответа и играть критическую роль в воспалении и образовании АФК.16 Ферритин, внутриклеточное депо железа, состоит из двух субъединиц Н и L, а их соотношение может отличаться в зависимости от типа ткани и физиологического статуса клетки. Н-ферритин, как представляется, может обладать иммуномодулирующим действием и проявлять провоспалительную активность путем стимуляции экспрессии различных медиаторов воспаления, в том числе ИЛ-1β.17 Уровни сывороточного ферритина коррелируют с тяжестью болезни при инфекции COVID-19. 18 Как только ферритин высвободился, он теряет часть внутреннего содержания железа, вызывая повышение до экстремально высоких уровней в сыворотке «свободного железа», а избыток свободного железа вызывает выраженное состояние тенденции к коагуляции и способен помочь выработке радикалов гидроксила. Оксидативный стресс эритроцитов и фибрина может способствовать образованию плотных тромбов, которые становятся причиной развития инсульта.  Препараты-хелаторы железа могут снижать воспалительный ответ путем снижения образования АФК.19

Цитокиновый шторм, вызванный инфекцией COVID-19, повысил уровни ангиотензина II (Анг-II), связанного с оксидативным стрессом, и коррелировал с тяжестью инфекции:

Поскольку АПФ2 является первичным рецептором инфекции COVID-19, экспрессия АПФ2 снижается и приводит к повышению уровня Анг-II и активации AT1R с помощью Анг-II, что влечет за собой гипертензию, гипертрофию, фиброз и оксидативный стресс, который становится причиной повреждения легких. В то время как активация рецептора Mas (MasR) с помощью Анг-1-7 (продукт отщепления АПФ-2 от Анг-II) приводит к эффектам, противоположным активации AT1R, таким как расширение сосудов, угнетение роста, антиоксидантное и антифибротическое влияние, и предупреждает повреждение легких. Снижение активности АПФ2 в пределах интернализации клеток и расщепления АПФ2 подавляются за счет блокаторов AT1R (БРА) Лозартан, а иАПФ проявляют защитное действие против повреждения легких.20

Снижение уровня НАД+:

Как вирусная инфекция, так и активация РААС приводят к образованию АФК по приумножающему типу, что влечет за собой кислородный взрыв. Повышенный уровень АФК оказывает деструктивное влияние на такие клеточные макромолекулы, как липиды, белки, а особенно — нуклеиновые кислоты. Восстановление повреждения ДНК, которое вызвано оксидативным стрессом, происходит в первую очередь путем эксцизионной репарации оснований (BER). Обычно поли(АДФ-рибоза)-полимераза-1 (ПАРП‑1), фермент эксцизионной репарации оснований ДНК, активируется повреждениями ДНК и участвует в пути BER с целью поддержания стабильности генома. В условиях активации ПАРП-1 происходит быстрое использование вещества НАД+ для переноса поли-АДФ-рибозы (ПАР) к ней самой и белков ядерных рецепторов и поврежденной ДНК. ПАРП-1 обладает активностью АДФ-рибозотрансферазы и функцией противовирусного агента вследствие АДФ-рибозиляции вирусного генома (РНК) и угнетения вирусной транскрипции [и] трансляции. Чрезмерная активация ПАРП-1 возникает для компенсации гидролизации АДФ-рибозы вирусного макродомена (NSP3) поли (АДФ-рибоза) гликогидролазы (ПАРГ), связанной с каталитическим потреблением НАД+, после которого наступает снижение количества АТФ, что ведет к снижению энергии и клеточной смерти.21

Эндотелиальная дисфункция вследствие снижения образования оксида азота (NO):-

Снижение образования NO выражено при инфекции COVID-19, поскольку распад NO вызван АФК. Снижение биодоступности NO проявляется пролиферативным, прооксидантным, провоспалительным и протромботическим ответом. В гипоксических условиях возникают образование АФК и активация HIF-1α, что, в свою очередь, стимулирует экспрессию фермента фурина и вирусную активацию и инвазию в другие клетки, в которых не происходит экспрессия АПФ-2. Снижение NO играло роль в воспалении и эндотелиальной дисфункции, стимуляции пролиферации гладких миоцитов сосудов (VSMCs), окислении ЛПНП и экспрессии молекул адгезии сосудистых клеток и белка-хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP-1).21

Эдаравон (Еdaravone)

В 2001 году эдаравон был одобрен в Японии для лечения острой фазы ишемического инсульта. В 2017 году препарат одобрен FDA (США) для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС). Эдаравон — представитель класса замещенного 2-пиразолин-5-она, его химическое название — 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он. В Индии от доступен в виде прозрачного бесцветного раствора в стеклянной ампуле, в которой содержится 30 мг/20 мл воды для инъекций, для в/в введения при растворении изотоническим раствором натрия хлорида в количестве 100 мл продолжительностью 30 минут, два раза в сутки для лечения ишемического инсульта.

Фармакокинетика и метаболизм:

Максимальная концентрация эдаравона в плазме крови (Cmax) в конце в/в инфузии во время клинических испытаний оказалась трендом больше, чем дозопропорциональное повышение концентрации площади под кривой (AUC) и Cmax эдаравона, однако при повторных введениях дозы не наблюдалось накопления препарата в плазме крови. Препарат на 92 % связывается с белком, в первую очередь с альбумином, а в диапазоне применения от 0,1 до 50 микромоль/л не демонстрирует зависимости от концентрации. Средний конечный период полураспада эдаравона и его метаболитов — 4,5–6 и 2,0–2,8 часа соответственно. Препарат метаболизируется в неактивный сульфат и глюкуронид, который конъюгируется в печени и почках. Выводится преимущественно с мочой в форме конъюгата глюкуронида после того, как 70–90 % дозы возобновились в моче в виде конъюгата сульфата.22 Было вычислено, что в воде при рН 7,4 процент нейтральных и анионных форм эдаравона составляет 28,5 и 71,5 % соответственно. Примерно половина эдаравона существует в анионной форме при физиологическом уровне рН и является активной формой эдаравона. Поскольку pKa эдаравона составляет 7,0, препарат способен проникать в липидную среду, например клеточную мембрану, и поглощать пероксильные радикалы, образующиеся из липидов в результате реакций цепочки перекисного окисления. (Окисление липидов происходит в виде цепочки реакций, в которой единственный радикал может создать тысячи молекул гидропероксидов липидов, вызывая повреждение биологической мембраны.) Эдаравон поглощает как жиро-, так и водорастворимые пероксильные радикалы, проявляет спектр антиоксидантной активности, действуя в ансамбле с а-токоферолом и другими антиоксидантами, имеющимися в теле.23

Эффективные дозы и концентрации в крови при лечении инсульта:

Концентрация эдаравона в плазме крови после инфузии в дозе 1,5 или 3,0 мг/кг массы тела у крыс с моделью ишемии мозга составляла 5,7 и 9,9 мкмоль/л. Эффективная концентрация в исследованиях in vitro составляла в пределах от 1 до 10 мкмоль/л и не оказывала негативного влияния. Таким образом, эдаравон в дозе 3 мг/кг в/в болюсно или в виде инфузии в течение 30 минут является эффективной терапевтической дозой при ишемии мозга и других заболеваниях. Коррекция дозы не является необходимой у пациентов с нарушением функции почек или печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Не известно о взаимодействии с другими лекарствами, а также не происходит угнетение ферментов цитохрома p-450, CYP2A2, CYP3B6 и CYP3A4.23

Противовоспалительные эффекты при инсультах:

Клетки микроглии — это резидентные иммунные клетки, которые играют роль в медиации нейровоспаления при дегенеративных заболеваниях ЦНС и инсультах, они активируются для выполнения различных функций, таких как фагоцитоз токсичных клеточных остатков, образование провоспалительных цитокинов, и улучшают выживаемость нейронов путем выделения тропных факторов. При активации клеток микроглии происходит выделение провоспалительных цитокинов и цитотоксических факторов, таких как NO, ФНО-α, ИЛ-1β и АФК. Эдаравон уменьшает размер инфаркта, улучшает неврологические показатели путем снижения продукции АФК, угнетения образования провоспалительных медиаторов (ТНФ-α, ИЛ-1β, NO, АФК) и предупреждения повреждения в результате оксидативного стресса. Эдаравон радикальным образом снижает количество активированных клеток микроглии и подавляет положительную регуляцию экспрессии рецепторов Toll-like (TLR2) в клетках микроглии при острых инсультах. Нейропротекторный эффект эдаравона включает: 1 — нейтрализацию гидроксильных радикалов (НО), 2 — угнетение ОН-зависимой и ОН-индуцированной системы пероксидации, 3 — угнетение как неферментативного перекисного окисления липидов, так и липооксигеназного пути. Таким образом, эдаравон может улучшить АФК-индуцированное нейроповреждение при лечении субарахноидального кровоизлияния, острого ишемического инсульта и внутричерепного кровоизлияния.26 В состоянии постишемического воспаления препарат подавляет активацию нейтрофилов, а также экспрессию индуцибельной NOS (іNOS) и нейрональной NOS (nNOS). Противовоспалительные эффекты эдаравона подтверждены на неишемических моделях воспаления в экстрацеребральных органах. Эдаравон подавляет оксидативную модификацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), однако также вызывает регресс индуцированного ЛПНП снижения экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS).27,28,29

Эффект стабилизатора мембран:

Эдаравон располагается на поверхности клетки и/или у поверхности липосомальной мембраны и захватывает пероксильные радикалы как в водной, так и в липидной фазе. Он подавляет образование таких АФК, как пероксид водорода, и гидроксильных радикалов в нейтрофилах человека путем нейтрализации их воздействия без угнетения функции нейтрофилов.30

Влияние на заболевания, которые не являются неврологическими (плейотропные эффекты):

Кроме влияния на последствия инсульта, эдаравон предупреждает окислительное повреждение в случаях различных заболеваний, которые не относятся к группе неврологических. Эдаравон захватывает свободные радикалы, а также оказывает антиапоптотическое, антицитокиновое влияние при различных заболеваниях, поскольку он может проникать во многие поврежденные болезнью органы и демонстрирует протекторное влияние на сердце, легкие, кишечный тракт, печень, поджелудочную железу, почки, мочевой пузырь и яички. Таким образом, эдаравон следует рассматривать в качестве варианта лечения заболеваний, отличных от инсульта, сосредотачиваясь на его плейотропных воздействиях.31, 32, 33, 34, 35.

Антицитокиновые эффекты:

Эдаравон подавляет плазменный белок-хемоаттрактант моноцитов-1 (MCP-1), улучшает фракцию выброса ЛЖ и снижает госпитализацию вследствие сердечной недостаточности с ОИМ. Также он снижает образование ФНО-а, обусловленное повреждением вследствие ишемии/реперфузии, оказывает протекторное влияние на сердечную функцию и уменьшает размер инфаркта у крыс. На модели легочного повреждения, индуцированного липополисахаридами, проведенного на мышах, препарат предупреждает повреждение легких и ослабляет образование клеток воспаления и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ‑6, ФНО-α, кератиноцит-производный хемокин и воспалительный белок макрофагов-2 (MIP-2) в БАЛ.36 Эдаравон подавляет активацию фосфолипазы А2 и синтез фактора активации тромбоцитов, а также устраняет отек легких и экстравазацию лейкоцитов. После повреждения печени вследствие ишемии/реперфузии у крыс эдаравон подавляет экспрессию цитокинов и хемокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ‑8, белок-хемоаттрактант моноцитов-2 (MCP-2), воспалительный белок макрофагов (MIP-1α, MIP-1β) и снижает экспрессию молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) мРНК. Также препарат подавляет повреждение печени, индуцированное эндотоксином, путем подавления экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов, а также рекрутинг воспалительных клеток. Эдаравон демонстрирует протекторное влияние при ишемических инсультах и воспалительных заболеваниях сердца, сосудов и головного мозга в экспериментальных исследованиях.37

Влияние на острый панкреатит (ОП), индуцированный ишемией/реперфузией:

Эдаравон уменьшает повреждение поджелудочной железы и кишечного тракта после ОП у мышей. Наблюдалось снижение показателей гистологических изменений, апоптоза, ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНО-a в сочетании с блокировкой активации TLR-4 и NF-Kβ. 38 Препарат подавляет активацию NF-Kβ при повреждении легких, индуцированном липополисахаридами, у мышей. 39 TLR-4 может осуществлять положительную регуляцию экспрессии белков, кодирующих синтез медиаторов воспаления путем получения сигнала от лиганда и белковых молекул некротизированных клеток, и может проникать во внеклеточную жидкость и распознаваться как эндогенный лиганд рецептором TLR-4 с целью запуска иммунного ответа и асептического воспалительного ответа. Эдаравон ограничивает путь TLR-4-NF-kβ и восстанавливает вызванные повреждения поджелудочной железы и кишечного тракта путем регуляции сигнального пути TLR-4-NF-kβ.40

Эффект на почки, которые предварительно подверглись ишемическому воздействию: Эдаравон значительно снижает концентрацию креатинина и азота мочевины крови в сыворотке, а также устраняет признаки гистологического поражения почечной ткани, снижает экспрессию TUNEL-позитивных клеток и промотора Bax (маркера апоптоза). АФК в основном образуются в клетках канальцев и вызывают перекисное окисление липидов, являющееся системой продукции свободных радикалов, которое тесно связано с повреждением тканей, индуцированным ишемией/реперфузией.  Эдаравон предупреждает снижение СОД в клетках канальцев и пероксидацию липидов, осуществляет положительную регуляцию антиапоптотического белка Bcl-2 и негативную регуляцию проапоптотического белка Bax, таким образом предупреждая повреждения вследствие оксидативного стресса и повреждения в результате ишемии/реперфузии, индуцированных апоптозом.41

Выводы

Эдаравон — это антиоксидант широкого спектра действия, акцептор АФК и АФА как в водной среде, так и в среде липидов. Кроме противоинсультного эффекта, он обладает многочисленным плейотропным воздействием, включая противовоспалительное, антицитокиновое, иммуномодулирующее, антиапоптотическое, антинекротическое, антифибротическое, мембраностабилизирующее действие, защищает легочный сурфактант и многочисленные органы от повреждения вследствие ишемии/реперфузии. Таким образом, он выступает в роли наиболее вспомогательного препарата в предупреждении и лечении цитокинового шторма, вызванного COVID-19, острого повреждения легких / ОРДС. Однако перед началом антиоксидантной терапии нам следует определить надлежащие временные точки для вмешательства в каждый из процессов заболевания. Антиоксидантная терапия доставляет все больше трудностей тогда, когда воспалительный процесс и нанесенное повреждение становятся необратимыми со временем. Инфекция COVID-19 классически начинается с фазы вирусной репликации с высокой вирусной нагрузкой, когда наиболее вероятно есть положительный эффект от противовирусных препаратов, в то время как переходная и третья фазы проявляются высокими уровнями цитокинов с низкой вирусной нагрузкой и аномальным иммунным ответом, во время которых эффект на большинство повреждений у хозяина состоится в результате применения противовоспалительной терапии, например стероидов и т. п. Дексаметазон и антицитокиновий препарат тоцилизумаб и т. п. Терапия эдаравоном, начатая в ранней фазе и/или во второй переходной фазе, может предупредить прогрессирование до цитокинового шторма у пациентов из группы высокого риска, а также устраняет проявления цитокинового шторма при ОРДС в третьей фазе заболевания. Он может снижать потребность в вентиляции и/или продолжительность вентиляции и смертность. Таким образом, он может применяться в качестве вспомогательной терапии при лечении тяжелой инфекции COVID-19. Эффективность эдаравона очевидна при лечении отравления паракватом (состояние чрезвычайно выраженного кислородного взрыва, вызванного повреждением свободными радикалами, которые приводит к острому повреждению почек, ОРДС и/или полиорганной недостаточности со схожими по патофизиологии процессами, происходящими во время цитокинового шторма при COVID-19 и ОРДС как следствие этого) при условии начала в первые 24 часа с момента отравления до момента развития осложнений, продемонстрированы очень низкие показатели заболеваемости и

смертности при легких и средней тяжести отравлениях. (Не опубликованы недавние личные наблюдения 7 случаев легкой и средней тяжести отравлений, в результате не возникло ни одного осложнения при ранней терапии с использованием эдаравона, по сравнению с > 98 % случаев развития осложнений с высокими показателями заболеваемости и смертности в ретроспективных наблюдениях, при которых проводили лечение комбинацией антиоксидантов, в том числе в/в N-ацетилцистеином и стероидами и т. п.) Таким образом, нам необходимо исследовать широкий спектр антиоксидантных свойств эдаравона в качестве монотерапии либо в комбинации с другими антиоксидантами с целью синергетического эффекта, а не только в качестве монопрепарата. Следует рассмотреть проведение большого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по подбору дозы при ранней терапии эдаравоном для лечения пациентов с COVID-19 из группы высокого риска для того, чтобы узнать, предупреждает ли эдаравон цитокиновый шторм, ОРДС и/или снижает потребность в вентиляции, продолжительность вентиляции и смертность.

Благодарность

Мы искренне благодарны членам наших семей в это время карантина вследствие пандемии коронавируса за их сотрудничество и поощрение к проведению данной работы ради благополучия пациентов с COVID-19. У нас нет никакого конфликта интересов.

Опубликовано: Journal of Medical Science and Clinical Research Vol 08, Issue 07, Page 227-236, July

Ключевые слова:COVID-19;COVID-19;эдаравон;цитокины;эдаравон
Авторы: Бутунгешвар Прадхан, Гоурав Прадхан, Деблина Прадхан