Taking too long? Close loading screen.
Публікації

Публікації

Вплив Едаравону на атрофію м’язів та опорно-рухову функцію у пацієнтів з ішемічним інсультом (рандомізоване контрольоване пілотне дослідження)

Передумови та мета: Пацієнти з інсультом і тяжким паралічем ніг часто виявляються прикутими до ліжка в гострій та підгострій фазі захворювання, що збільшує ризик виникнення м’язової атрофії в хронічній фазі. Наявні на сьогодні дані вказують на те, що оксидативний стрес відіграє важливу роль у механізмі атрофії бездіяльних м’язів.

Таким чином, метою цього дослідження було визначити, чи є можливим запобігання розвитку атрофії бездіяльних м’язів після гострого інсульту й поліпшення опорно-рухової функції ніг у хронічній фазі під час тривалого лікування з акцептором вільних радикалів Едаравоном.

Методи: Це рандомізоване контрольоване пілотне дослідження було проведено в 19 центрах, що займаються дослідженням проблем гострого інсульту й реабілітацією після нього по всій Японії. Сорок сім пацієнтів з ішемічним інсультом із руховою слабкістю ніг, які буди доправлені протягом 24 годин після раннього початку захворювання, були випадковим чином розподілені для отримання неперервних внутрішньовенних інфузій Едаравону по 30 мг двічі на день протягом 3 днів (короткострокова група) або 10–14 днів (група тривалого лікування).

Первинні кінцеві точки дослідження включали ступінь м’язової атрофії внаслідок нерухомості ніг, виміряний за відсотковою зміною від початкового рівня обводу стегнового м’яза на 15 см вище коліна, та поліпшення опорно-рухової функції ніг, що оцінюється за максимальною швидкістю ходьби понад 10 м, через 3 місяці після початку інсульту.

Результати: Тримісячне спостереження було завершено над 41 пацієнтом (21 у короткостроковій групі та 20 у довгостроковій групі). Під час госпіталізації пацієнтів до стаціонару не було істотної різниці щодо тяжкості наслідків інсульту чи ступеня парезу ніг між двома групами, що проходили курс лікування. Ступінь атрофії бездіяльних м’язів і частота порушення ходи через 3 тижні після початку інсульту в групах короткострокового та довгострокового лікування також були однакові.

При цьому атрофія бездіяльних м’язів паретичних і непаретичних ніг була значно менш серйозною в разі довгострокового лікування порівняно з групою, що проходила короткострокове лікування (3,6 ± 5,9 % та 1,5 ± 6,0 % проти 8,3 ± 5,2 % та 5,7 ± 6,4 %; p <0,01 та p <0,05) через 3 місяці після початку інсульту. Крім того, максимальна швидкість ходьби на відстань 10 м була значно вищою в групі, що проходила тривале лікування (98 ± 67 проти 54 ± 55 см/сек; p <0,05).

Висновок: Лікування препаратом Едаравон протягом терміну до 14 днів пригнічує розвиток атрофії бездіяльних м’язів та поліпшує опорно-рухову функцію ніг більшою мірою, ніж у разі короткострокового лікування пацієнтів із гострим інсультом. Це свідчить про те, що можна поліпшити результати лікування інсульту за допомогою довгострокової терапії Едаравоном, забезпечуючи міопротекторні ефекти, які поліпшують функціональний наслідок захворювання у хронічній фазі.

Вступ

Інсульт — це проблема світового масштабу, основна причина смерті та інвалідності серед дорослого населення.[1] Одним із найпоширеніших симптомів інсульту є рухова слабкість, яка може призвести до значного порушення повсякденної діяльності, такої як харчування, купання, одягання та догляд за пацієнтом.

Під час церебрального інфаркту часто порушуються рухові шляхи лобної кори, променистого вінця, внутрішньої капсули або варолієвого моста, що призводить до розвитку геміпарезу нижніх кінцівок та подальшої дисфункції опорно-рухового апарату ніг під час хронічної фази інсульту. [2]

Проте локомоторна дисфункція ніг зумовлена не лише ішемічним церебральним ушкодженням трактів рухових нейронів, а й може бути почасти спричинена атрофією м’язів паралізованих та непаралізованих ніг. Ба більше, дослідження на маленькій вибірці серед здорових літніх людей продемонструвало, що 10 днів ліжкового режиму поспіль спричинювали істотні втрати в масі та функції скелетних м’язів, особливо в нижніх кінцівках[3].

Пацієнти з гострим інсультом з тяжким геміпарезом або паралічем можуть залишатися прикутими до ліжка протягом як мінімум 1–2 тижнів і часто не можуть ходити, незважаючи на проходження реабілітації протягом кількох тижнів. Пацієнти проводять цей тривалий період прикутими до ліжка під час гострої та підгострої фаз інсульту, що є ймовірною причиною атрофії м’язів нижніх кінцівок, пов’язаних із руховою слабкістю ніг, що прискорює розвиток рухової дисфункції ніг у хронічній фазі захворювання.[4,5]

Вперше на роль оксидативного стресу в процесі атрофії бездіяльних м’язів дослідники звернули увагу в 1990-ті роки.[6-8] Хоча точні механізми виникнення атрофії бездіяльних м’язів у пацієнтів залишаються нез’ясованими, наявні на сьогодні дані допомогли встановити важливу роль, яку відіграє оксидативний стрес у розвитку атрофії бездіяльних м’язів.[9,10]

Поглинач вільних радикалів Едаравон являє собою нейропротекторний препарат, показаний для лікування гострого інсульту в Японії з 2001 року. І, як було показано, залежно від дози поліпшує функціональні результати у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом.[11-13] Едаравон може віддавати електрон ліпідному пероксильному радикалу, що спричинює перетворення на ліпідний пероксильний аніон.[14]

Едаравон уловлює вільні радикали, що утворюються під час активації каскаду арахідонової кислоти під час церебральної ішемії-реперфузії, та інгібує перекисне окислення ліпідів вільними радикалами.[14] Як показали дослідження, Едаравон захищає ендотелій судин та зменшує ушкодження нейрональних і гліальних клітин, поглинаючи вільні радикали.[14-17]

В Японії рекомендована тривалість приймання Едаравону становить 14 днів, але у пацієнтів із легкими симптомами її можна скоротити.[18] Ранні клінічні дослідження показали, що нейрональні клітини не можуть вижити більше ніж кілька годин після ішемії та що явища, які спричинюють загибель клітин, тривають протягом декількох днів.

Ці дослідження показали, що нейропротекторні препарати можуть чинити захисну дію, якщо розпочати їх приймання протягом кількох годин після ішемії та продовжувати протягом кількох днів.[19,20] На підставі цих даних, для забезпечення адекватної церебропротекції вважається достатнім приймати препарат Едаравон упродовж 3 днів. Унно та співавт.[12] повідомили, що тривалість терапії препаратом Едаравон вплинула на функціональний результат у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом.

Крім того, дослідження, проведені на лабораторних тваринах, показують, що процес м’язової атрофії, спричиненої тривалою м’язовою неактивністю, починається вже через кілька днів після іммобілізації ноги.[6-10] Це свідчить про те, що терапію акцептором радикалів слід призначати протягом тривалішого періоду, якщо вона застосовується для пригнічення розвитку м’язової атрофії, пов’язаної з бездіяльністю м’язів, спричиненою впливом радикалів.

Метою цього пілотного дослідження під назвою MARVELOUS (Стримування м’язової атрофії за допомогою неперервного Едаравону, який застосовувався під час довгострокового лікування після інсульту) було визначити, чи може тривале лікування препаратом Едаравон, що містить поглинач вільних радикалів, (i) пригнітити розвиток атрофії бездіяльних м’язів після гострого інсульту; та (ii) зменшити ступінь порушення ходи під час хронічної фази захворювання.

Пацієнти й методи

Пацієнти

До цього клінічного дослідження були залучені пацієнти з непослідовним гострим інсультом, доправлені до відділення для лікування гострого інсульту протягом 24 годин після раннього початку захворювання. Пацієнти допускалися до клінічних досліджень за такими критеріями, як вік 20–79 років, наявність під час госпіталізації до відділення моторної слабкості ніг 2–4 за шкалою інсульту Національного інституту здоров’я (NIHSS) та відсутність явної функціональної інвалідності до інсульту, що оцінювалося за допомогою модифікованої Оціночної шкали Ренкіна (mRS) від 0 до 1.

Критерії вилучення з цього клінічного дослідження: гіперчутливість до Едаравону та його компонентів в анамнезі, супутні нервово-м’язові захворювання, обструктивні захворювання стегнової артерії, застійна серцева недостатність, значні ниркові/печінкові захворювання, геморагічний інсульт, застосування тромболітичної терапії, 20 чи більше балів за Японською шкалою коми, неврологічний анамнез, дисфункція з показником mRS > 2, штучні колінні або тазостегнові суглоби, креатинін сироватки > 1,5 мг/дл, злоякісні захворювання, вагітність або участь в іншому клінічному дослідженні.

Це клінічне дослідження було схвалено місцевим Комітетом з етики кожного інституту, що бере участь у дослідженні, та проводилося відповідно до Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації та Етичних рекомендацій для епідеміологічних досліджень Міністерства освіти, культури, спорту, науки і технологій Японії, а також Міністерства охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії. Усі пацієнти дали письмову інформовану згоду до включення до клінічного дослідження і були централізовано зареєстровані через Інтернет.

Схема проведення дослідження

Дослідження являло собою відкрите рандомізоване контрольоване пілотне дослідження, яке проводилося у 19 інститутах, зокрема 13 центрах з дослідження гострого інсульту і шести реабілітаційних центрах у Японії. Для реєстрації та розподілу пацієнтів, які беруть участь у клінічному дослідженні, використовувався централізований метод розподілу/реєстрації через Інтернет; для перевірки кандидатів використовувалися попередньо зареєстровані індивідуальні дані та пароль.

Записи про пацієнтів у журналі дослідження включали час госпіталізації, назву лікарні, вік, стать, ступінь тяжкості захворювання (моторний показник геміпаретичної нижньої кінцівки за шкалою NIHSS), ім’я та прізвище реєстратора, який увів дані.

Рандомізація дослідження проводилася за контрольними факторами, такими як назва лікарні, вік, стать і моторна підшкала активності геміпаретичної нижньої кінцівки NIHSS, і пацієнти були розподілені на дві контрольні групи у співвідношенні 1:1. Контрольні групи пацієнтів були рандомізовані для отримання Едаравону (30 мг двічі на день) внутрішньовенно протягом 3 днів (група короткострокової терапії) або 10–14 днів (група довгострокової терапії).

Усі пацієнти були госпіталізовані до центру лікування гострих інсультів і пройшли стаціонарну терапію з подальшою реабілітацією амбулаторно. Час початку реабілітаційної терапії було розподілено на чотири категорії: (i) у день госпіталізації; (ii) протягом 3 днів від госпіталізації; (iii) протягом 7 днів від госпіталізації; та (iv) через 8 або більше днів після госпіталізації. Після завершення гострофазової реабілітаційної терапії пацієнти були переведені до центру постінсультної реабілітації.

Слід зазначити, що лікарі центру лікування гострого інсульту відповідали за подальші оцінки об’єму м’язів ніг та рухової функції пацієнтів через 3 тижні та/або 3 місяці після настання інсульту у пацієнтів, які були переведені до реабілітаційного центру, не пов’язаного з дослідницькою групою MARVELOUS. Пацієнти, переведені до реабілітаційного центру MARVELOUS, були обстежені лікарем реабілітаційного центру.

Процедури

Під час госпіталізації пацієнтів їм було введено препарат Едаравон (Radicut® корпорації Митцубіші Танабе Фарма, Осака, Японія). Пацієнти отримували 30 мг препарату Едаравон двічі на день, який розчиняли в 100 мл фізіологічного розчину та вводили неперервною внутрішньовенною інфузією протягом 30 хвилин. Едаравон вводили протягом 3 днів поспіль у групі короткострокового лікування та протягом 10–14 днів у групі тривалого лікування.

Оцінка кінцевих точок дослідження

Первинні кінцеві точки дослідження включали зміни порівняно з початковим рівнем у ступені атрофії м’язів через бездіяльність ніг і тяжкість рухової дисфункції ніг через 3 місяці після початку інсульту.

Атрофія м’язів через бездіяльність ніг визначалася як зменшення (виражене у відсотках) від початкового рівня (протягом 4 днів після госпіталізації) об’єму стегнового м’яза через 3 тижні та 3 місяці після раннього початку інсульту, яке оцінювалося шляхом вимірювання обводу стегнового м’яза обох ніг на 5, 10 і 15 см вище коліна, коли пацієнти перебували в положенні лежачи на спині з випростаними ногами.

Тяжкість рухової дисфункції оцінювалася на підставі стадії відновлення Бруннстрема (BRS)[21] та максимальної швидкості ходи (MWS) на відстань 10 м.

Статистичний аналіз

Згідно з неопублікованими даними попереднього дослідження пацієнтів з ішемічним інсультом, які отримують лікування препаратом Едаравон, «хороша» рухова функція (mRS 0–2) через 3 місяці після початку інсульту спостерігалася у 17 % і 60 % пацієнтів, які отримували препарат Едаравон протягом 3 і 14 днів відповідно.

На підставі цих висновків розрахунки розміру вибірки з використанням потужності 80 % показали, що для виявлення різниці у первинній кінцевій точці лікування потрібно мінімум 38 пацієнтів, у яких передбачався двосторонній рівень значущості 0,05.

Ці дослідження були виражені у відсотках для категоріальних змінних або у вигляді середніх значень для неперервних змінних. Для статистичного порівняння категоріальних змінних використовувався критерій хі-квадрат Пірсона (χ2) або точний критерій Фішера. Для порівняння відмінностей у ступені атрофії бездіяльних м’язів та MWS між двома групами також використовувався непарний параметричний t-критерій Стьюдента.

Крім того, було проведено простий регресійний аналіз для оцінки кореляції між ступенем атрофії м’язів паралізованої ноги та максимальною швидкістю ходьби. Значення p < 0,05 вважалося статистично значущим для цього дослідження. Статистичний аналіз проводився з використанням ПЗ Microsoft ® Office Excel 2003.

Результати

Протягом одного року з 1 січня 2007 р. до 31 грудня 2007 р. для участі в дослідженні було зареєстровано загалом 47 відповідних пацієнтів. Тримісячне спостереження успішно завершено за 41 із 47 пацієнтів; дані цих пацієнтів були включені до аналізу цього клінічного дослідження.

Шість пацієнтів, які не завершили тримісячне спостереження, були вилучені з аналізу з таких причин: розвиток крововиливу в мозок протягом періоду подальшого спостереження після початку приймання препарату (n = 1); відміна приймання препарату Едаравон через виникнення порушень функцій печінки під час лікування (n = 1); неможливість продовжувати інфузію препарату більше ніж 1 день через серцеву недостатність у пацієнта (n = 1); протягом періоду подальшого спостереження реабілітація не проводилася через супутню пневмонію та інші ускладнення у пацієнта (n = 1); і припинення спостереження з особистих причин (n = 2).

Таким чином, аналіз було проведено у 21 пацієнта в групі короткострокового лікування (3 дні лікування Едаравоном) та у 20 пацієнтів у групі тривалого лікування (10–14 днів лікування).

Таблиця I показує детальне резюме характеристик пацієнтів із двох досліджуваних груп. Під час цього клінічного дослідження не було зафіксовано значних відмінностей у підтипах інсульту, тяжкості інсульту, визначеній за шкалою NIHSS, або ступеню парезу ноги на ураженій стороні, визначеного за моторною підшкалою NIHSS через такі фактори, як вік, стать та інші фактори ризику.

Усі пацієнти короткострокової групи отримували лікування препаратом Едаравон протягом 3 днів; середнє значення ± стандартне відхилення тривалості лікування препаратом Едаравон у групі довгострокового лікування становило 13,6 ± 1,2 дні.

У таблиці II зроблено порівняння стану пацієнтів після реабілітації в гострій фазі, частоти порушення ходи через 3 тижні після початку інсульту і тяжкості атрофії м’язів через бездіяльність ніг через 3 тижні після початку інсульту в групах короткострокового та тривалого лікування препаратом Едаравон. Час початку стаціонарної та амбулаторної реабілітаційної терапії, а також загальний термін реабілітації були однакові у двох контрольних групах пацієнтів.

Порушення ходи через 3 тижні після раннього початку інсульту визначалося як прикутість до інвалідного крісла або прикутість до ліжка та реєструвалася у 47,6 % і 45,0 % пацієнтів у групах короткострокового та довгострокового лікування відповідно.

Тяжкість м’язової атрофії паретичних і непаретичних ніг внаслідок бездіяльності (виміряна на 15 см вище коліна) була чисельно вищою в групі короткострокового лікування (5,0 ± 3,4 % та 3,7 ± 4,4 % відповідно) порівняно з групою, що отримувала тривале лікування (4,4 ± 4,1 % та 2,0 ± 3,8 % відповідно) через 3 тижні після початку інсульту, але ця різниця не була статистично значущою.

Вплив лікування препаратом Едаравон на ступінь атрофії м’язів через невикористання кінцівок та рівень рухомої функції ніг під час хронічної фази (через 3 місяці після початку інсульту) наведено в Таблиці III.

Ступінь атрофії бездіяльних м’язів (тобто відсоткове зниження об’єму стегнового м’яза порівняно з початковим рівнем) у паретичних та непаретичних ногах на висоті 15 см вище коліна був значно менш серйозним у групі тривалого лікування порівняно з групою короткострокового лікування (3,6 ± 5,9 % та 1,5 ± 6,0 % проти 8,3 ± 5,2 % та 5,7 ± 6,4 %; p < 0,01 та p < 0,05).

Таблиця I. Характеристики пацієнтіва

Таблиця II. Реабілітація на гострій фазі захворювання, порушення ходи і тяжкість атрофії бездіяльних м’язів через 3 тижні після початку інсультуа

Аналогічна тенденція до атрофії м’язів у разі їхньої бездіяльності також спостерігалася під час оцінки на 5 і 10 см вище від коліна (дані не показано).

Значне поліпшення опорно-рухової функції ніг було пов’язано з тривалим лікуванням препаратом Едаравон, за даними обстеження пацієнтів та оцінки у них максимальної швидкості ходьби було проведено простий регресійний аналіз (97,9 ± 67,3 проти 53,6 ± 54,8 см/сек; p < 0,05 порівняно з групою короткострокового лікування).

У більшої частини пацієнтів у групі тривалого лікування також спостерігалася краща опорно-рухова функція ніг, аніж у групі короткострокового лікування (70,0 % проти 57,1 %), як це визначено у пацієнтів на стадії відновлення Бруннстрема на рівні 5–6, але ця різниця не була статистично значущою. Врешті було виявлено значну від’ємну кореляцію між тяжкістю атрофії бездіяльних м’язів у паретичній нозі та максимальною швидкістю ходьби (r = -0,87; p < 0,001) [Рисунок 1].

Обговорення

Препарат Едаравон, який діє як акцептор радикалів, на сьогодні є єдиним церебропротекторним засобом, схваленим для клінічного використання під час лікування гострого інсульту. Було показано, що він поліпшує функціональний результат лікування захворювання на гострий ішемічний інсульт у японських пацієнтів [11-13].

У ХХ столітті не менше ніж 30 речовин, шо мають церебропротекторну дію, пройшли III фазу клінічних досліджень на пацієнтах із гострим інсультом; ці дослідження дали негативні результати щодо поліпшення клінічної ефективності, за винятком препарату Едаравон.[22-24] Проте клінічні дані щодо препарату Едаравон слід інтерпретувати обережно через низку істотних відмінностей у структурі дослідження, проведеного щодо препарату Едаравон, порівняно з іншими церебропротекторними засобами.

Таблиця III. Вираженість атрофії бездіяльних м’язів та рівень опорно-рухової функції ніг через 3 місяці після початку інсультуа

Рис. 1. Взаємозв’язок між ступенем м’язової атрофії паретичної ноги та максимальною швидкістю ходьби (МШХ). МШХ зменшується кореляційно зі збільшенням ступеня атрофії паралізованої ноги (r = -0,87; p < 0,001). Таким чином, атрофія чинить значний негативний вплив на здатність пацієнтів до ходьби.

По-перше, Едаравон можна було вводити протягом 72 годин з моменту раннього початку інсульту, але в дослідженнях із застосуванням інших церебропротекторних засобів цей період було обмежено в межах 6–12 годин з моменту початку. По-друге, під час дослідження пацієнтів, які приймали Едаравон, обсяг інфаркту, як правило, був меншим, що спричинювало незначні неврологічні симптоми, такі як рухова слабкість; різні вищі кортикальні дисфункції спостерігалися в інших дослідженнях, участь у яких брали пацієнти з більш крупними інфарктами.

Врешті, Едаравон можна вводити протягом періоду до 14 днів порівняно з коротким періодом 1–3 дні в інших дослідженнях, таких як SAINT (лікування гострого ішемічного інсульту NXY-059 [під час лікування антиоксидантом Cerovive]) на II стадії клінічних досліджень [25].

Результати III фази клінічного дослідження препарату Едаравон дозволяють припустити, що позитивні ефекти препарату можуть бути почасти пов’язані з міопротекторними ефектами.[11] На підставі цієї гіпотези було проведено це пілотне дослідження, аби визначити міопротекторні ефекти Едаравону у пацієнтів із гострим інсультом.

У цьому дослідженні пацієнти були випадковим чином розподілені на групи щодо терапії препарату Едаравон протягом 3 або 14 днів; вважалося, що в цій останній фазі така тривалість приймання препарату є достатньою для забезпечення церебропротекторної та міопротекторної дії.

Атрофія м’язів через бездіяльність — це явище, яке спостерігається в клінічній практиці, коли пацієнти тривалий час є прикутими до ліжка, або під час тривалого відпочинку з обмеженою активністю та/або рухомістю. Атрофія скелетних м’язів виникає внаслідок скорочення або атрофії м’язових волокон. [9,10]

Хоча точний механізм початку процесу атрофії бездіяльних м’язів залишається незрозумілим, у цьому дослідженні повідомляються експериментальні результати, які показали тісний взаємозв’язок між оксидативним стресом та атрофією бездіяльних м’язів [6-8] Ба більше, дослідження атрофічних м’язів лабораторних щурів показало підвищений вміст речовин, що реагують на відсутність тіобарбітурової кислоти, та окисленого глутатіону, які є маркерами оксидативного стресу.

Крім того, на збільшення утворення супероксид-радикальних аніонів (O2−) вказувало підвищення активності Cu/Zn-вмісної супероксиддисмутази в цитоплазмі атрофованих м’язових клітин, а в разі атрофії м’язів через 12 днів бездіяльності рівень ксантиноксидази збільшувався в 2,2 разу щодо контрольного рівня. Справді, гістохімічні дослідження з використанням просвічувальної електронної мікроскопії виявили підвищенні рівні активних форм кисню (перекисів), таких як H2O2, в атрофічних м’язах. [6-8]

Також було показано, що активні метали, такі як залізо, збільшують оксидативний стрес в атрофічних м’язах, і під час введення заліза через хелатувальний агент дефероксамін пригнічувалося зростання кількості реактивних речовин тіобарбітурової кислоти й окисленого глутатіону в атрофічних м’язах щурів. [26]Останніми роками роль заліза в оксидативному стресі привернула пильну увагу в галузі фізіології.[9,10]

Ще одним фактором, що може впливати на процес розвитку м’язової атрофії, є підвищення рівнів внутрішньоклітинних іонів кальцію (Ca2+) під час м’язової неактивності. [6-8] РІвні Ca2+ в цитоплазмі атрофованих м’язових клітин були приблизно в 4 рази вищі, ніж рівні в нормальних м’язових клітинах.

Таке накопичення внутрішньоклітинного Ca2+ під час бездіяльності м’язів може відбуватися через іонні збурення в молекулах клітинної мембрани, які сповільнюють виведення Ca2+клітинами. Це результуюче підвищення цитозольного Ca2+ може призвести до активації кальцій-залежних протеаз, що призводить до руйнування м’язової тканини.

Було показано, що, крім індукції м’язової атрофії під час бездіяльності м’язів, оксидативний стрес посилюється під час процесу відновлення від атрофії у лабораторних щурів.[27] Це свідчить про те, що вивільнення вільних радикалів, як і раніше, відбуватиметься у тих пацієнтів, які проходять відновлення після атрофії бездіяльних м’язів.

У цьому дослідженні неперервне введення препарату Едаравон, акцептора вільних радикалів, протягом тривалого періоду, що становив 14 днів, було корисним для пацієнтів, які проходять м’язову терапію при невикористанні, чимало з яких почали реабілітацію амбулаторно після кількох днів ліжкового режиму. Таким чином, двотижневий період лікування препаратом Едаравон виявляється ефективним як у період бездіяльності м’язів, так і в період відновлення м’язової активності.

У цьому дослідженні не виявлено значних відмінностей щодо тяжкості атрофії м’язів між двома контрольними групами лікування через 3 тижні після початку інсульту, але було виявлено значне поліпшення на користь групи з довгостроковим лікуванням з періодом 3 місяці.

Це може бути пояснено відкладеним залученням до процесу апоптозу протягом періоду атрофії бездіяльних м’язів, що у остаточному підсумку призводить до скорочення та/або загибелі м’язових клітин.[9,10] Унаслідок вищеописаних процесів клінічні прояви м’язової атрофії можуть не проявитися доти, доки відбуваються зміни у м’язовому внутрішньоклітинному середовищі протягом кількох тижнів.

Обмеження цього дослідження включають невеликий розмір вибірки та відсутність плацебо або контрольної групи (тобто стандартної терапії без застосування препарату Едаравон). Ще одним обмеженням застосування препарату була неможливість незалежно оцінити церебропротекторний та міопротекторний ефекти впливу препарату Едаравон.

Експериментальне дослідження на щурах з використанням моделі оклюзії середньої мозкової артерії показало, що окислювальне ушкодження клітин у головному мозку щура вочевидь проявляється протягом як мінімум 7 днів.[28] Крім того, час повторного кровотоку в людей із церебральним інфарктом варіювався залежно від закупореності кровоносної судини та підтипу інсульту.[29]

Це дослідження показало, що тривалість порушення, спричиненого стресом, значно варіюється, і є імовірність, що спостережені переваги при атрофії бездіяльних м’язів у групі пацієнтів із тривалим лікуванням можуть бути частково пов’язані з сильнішим церебропротекторним ефектом препарату Едаравон.

Якщо це справді так, то слід переглянути поширену думку про те, що процес загибелі нейрональних клітин під час ішемічної хвороби майже завершується протягом 2–3 днів після раннього початку інсульту, і слід провести подальші клінічні дослідження з вивчення ефективності застосування церебропротекторних засобів протягом триваліших періодів лікування.

Висновок

Результати нашого дослідження показали, що лікування акцептором вільних радикалів Едаравон протягом 14 днів ефективно знижує ступінь атрофії бездіяльних м’язів та рухову дисфункцію ніг у хронічній фазі захворювання.

На підставі цих висновків, використання антиоксидантної терапії протягом якомога тривалішого терміну видається виправданим для забезпечення максимального рівня як церебропротекції, так і міопротекції. Для підтвердження позитивного впливу препарату Едаравон під час лікування інсульту необхідні більші рандомізовані контрольовані клінічні випробування.

Подяка

Це клінічне дослідження фінансувалося грантом (H-18-Chojyu-Ippan-040) від Міністерства охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії. Автори цієї роботи не мають конфлікту інтересів, який безпосередньо стосується змісту цього дослідження. Допомогу в написанні медичних документів надав Максвелл Чанг (Maxwell Chang) із Департаменту наукових комунікацій компанії Волтерз Клювер. Ця допомога була профінансована компанією Міцубіші Танабе Фарма (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation).

Членами дослідницької групи MARVELOUS Study Group є такі організації: Лікарня Сенрі Чуо (Х. Наритомі, Н. Ое) / Senri Chuo Hospital (H. Naritomi, H. Oe); Національний церебральний та серцево-судинний центр (Х. Моривакі, К. Сайто) / National Cerebral and Cardiovascular Center (H. Moriwaki, K. Saito); Центр лікування інсульту Хіросакі (Н. Метокі) / Hirosaki Stroke Center (N. Metoki); Нейрохірургічна лікарня Нішиноміия Кіоритцу (Х. Нішимура) / Nishinomiya Kyoritsu Neurosurgical Hospital (H. Nishimura); Центральна лікарня Хімедзі (Й. Хігаші) / Himeji Central Hospital (Y. Higashi); Друга лікарня Червоного Хреста Кіото (Ю. Ямамото) / Second Red Cross Hospital (Y. Yamamoto); Лікарня загального профілю Тосей (Х. Юаса) / Tosei General Hospital (H. Yuasa); Університет Тояма (K. Tanaka) / Toyama University (K. Tanaka); Медичний університет Івате (Ю. Тараяма) / Iwate Medical University (Y. Tarayama); Міжнародний медичний центр Медичного університету Сайтама (Н. Танахаши) / Saitama Medical University International Medical Center (N. Tanahashi); Центральна лікарня Токіо Сайсекай (М. Такагі) / Tokyo Saiseikai Central Hospital (M. Takagi); Науково-дослідний інститут мозку та кровоносних судин Акіта (К. Нагата) / Research Institute for Brain and Blood Vessels Akita (K. Nagata); Шпиталь Сайто Юкокаї (T. Ода) / Saito Yukoukai Hospital (T. Oda); Префектурний реабілітаційно-психіатричний центр Акіта (Є. Йокояма) / Akita Prefectural Rehabilitation and Psychiatric Center (E. Yokoyama); Реабілітаційна лікарня Тояма Коші (Й. Іноуе) / Toyama Koshi Rehabilitation Hospital (Y. Inoue); Медичний коледж Хіого (K. Домен) / Hyogo College of Medicine (K. Domen); Медична школа Сайтама (M. Маджима) / Saitama Medical School (M. Majima); Центр реабілітації Івате (A. Такагаші) / Iwate Rehabilitation Center (A. Takahashi); Університет Кіюшу (Х. Кондо) / Kyushu University (H. Kondo).

Список літератури

  1. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, et al. Stroke. Lancet 2008 May 10; 371 (9624): 1612-23
  2. Schneider R, Gautier JC. Leg weakness due to stroke: site of lesions, weakness patterns and causes. Brain 1994 Apr; 117 (Pt 2): 347-54
  3. Kortebein P, Ferrando A, Lombeida J, et al. Effect of 10 days of bed rest on skeletal muscle in healthy older adults. JAMA 2007 Apr 25; 297 (16): 1772-4
  4. Kondo K, Ota T. Changes with time in cross-sectional areas of leg muscles in early stroke rehabilitation patients: disuse muscle atrophy and its recovery. Jpn J Rehabil Med 1997; 34: 124-33
  5. Odajima N, Ishiai S, Okiyama R, et al. CT findings of leg muscles in the hemiplegics due to cerebrovascular accidents: correlation to disuse atrophy. Rinsho Shinkeigaku 1987 Sep; 27 (9): 1154-62
  6. Kondo H. Oxidative stress in skeletal muscle atrophy induced by immobilization. In: Reznick AZ, editor. Oxidative stress in skeletal muscle. Basel: Birkhauser, 1998: 197-13
  7. Kondo H. Oxidative stress in muscular atrophy. In: Sen CK, Hanninen O, editors. Handbook of oxidants and antioxidants in exercise. Amsterdam: Elsevier, 2000: 631-53
  8. Kondo H, Itokawa Y. Oxidative stress in muscular atrophy. In: Sen CK, Packer L, Hanninen O, editors. Exercise and oxygen toxicity. Amsterdam: Elsevier, 1994: 319-42
  9. Powers SK, Kavazis AN, DeRuisseau KC. Mechanisms of disuse muscle atrophy: role of oxidative stress. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005 Feb; 288 (2): R337-44
  10. Powers SK, Kavazis AN, McClung JM. Oxidative stress and disuse muscle atrophy. J Appl Physiol 2007 Jun; 102 (6): 2389-97
  11. Edaravone Acute Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction: randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003; 15 (3): 222-9
  12. Unno Y, Katayama M, Shimizu H. Does functional outcome in acute ischaemic stroke patients correlate with the amount of free-radical scavenger treatment? A retrospective study of edaravone therapy. Clin Drug Investig 2010; 30 (3): 143-55
  13. Lapchak PA. A critical assessment of edaravone acute ischemic stroke efficacy trials: is edaravone an effective neuroprotective therapy? Expert Opin Pharmacother 2010; 11 (10): 1753-63
  14. Yamamoto Y, Kuwahara T, Watanabe K. Antioxidant activity of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one. Redox Rep 1996; 2: 333-8
  15. Lee BJ, Egi Y, van Leyen K, et al. Edaravone, a free radical scavenger, protects components of the neurovascular unit against oxidative stress in vitro. Brain Res 2010 Jan 11; 1307: 22-7
  16. Ueno Y, Zhang N, Miyamoto N, et al. Edaravone attenuates white matter lesions through endothelial protection in a rat chronic hypoperfusion model. Neuroscience 2009 Aug 18; 162 (2): 317-27
  17. Yamamoto T, Yuki S, Watanabe T, et al. Delayed neuronal death prevented by inhibition of increased hydroxyl radical formation in a transient cerebral ischemia. Brain Res 1997 Jul 11; 762 (1-2): 240-2
  18. Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Radicut (edaravone) [Japanese prescribing information]. Osaka: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, 2009
  19. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia: the ischemic penumbra. Stroke 1981 Nov-Dec; 12 (6): 723-5
  20. Heiss WD. Experimental evidence of ischemic thresholds and functional recovery. Stroke 1992 Nov; 23 (11): 1668-72
  21. Brunnstrom S. Motor testing procedures in hemiplegia: based on sequential recovery stages. Phys Ther 1966 Apr; 46 (4): 357-75
  22. Dorman PJ, Counsell CE, Sanderrock PAG. Recently developed neuroprotective therapies for acute stroke: a qualitative systematic review of clinical trials. CNS Drugs 1996; 5 (6): 457-74
  23. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology 2008 Sep; 55 (3): 363-89
  24. O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, et al. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol 2006 Mar; 59 (3): 467-77
  25. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2007 Aug 9; 357 (6): 562-71
  26. Kondo H, Miura M, Kodama J, et al. Role of iron in oxidative stress in skeletal muscle atrophied by immobilization. Pflugers Arch 1992 Jun; 421 (2-3): 295-7
  27. Kondo H, Kodama J, Kishibe T, et al. Oxidative stress during recovery from muscle atrophy. FEBS Lett 1993 Jul 12; 326 (1-3): 189-91
  28. Yamamoto Y, Yanagisawa M, Tak NW, et al. Repeated edaravone treatment reduces oxidative cell damage in rat brain induced by middle cerebral artery occlusion. Redox Rep 2009; 14 (6): 251-8
  29. Houkin K, Ueno K, Tada M, et al. Arterial recanalization in an acute stage of cerebral infarction. Neurol Med Chir (Tokyo) 1987 Apr; 27 (4): 295-301
Автори: Хіроакі Наритомі (Hiroaki Naritomi), Хіроші Моривакі (Hiroshi Moriwaki), Норифумі Метокі (Norifumi Metoki), Хіроюкі Нішимура (Hiroyuki Nishimura), Ясута Хігаші (Yasuto Higashi), Ясумаса Ямамото (Yasumasa Yamamoto), Хіроюкі Юаса (Hiroyuki Yuasa), Хіроші Ойє (Hiroshi O), Кортаро Танака (Kortaro Tanaka), Козуе Сайто (Kozue Saito), Ясуо Тераюма (Yasuo Terayama), Тедафумі Ода (Tadafumi Oda), Норіо Танахаші (Norio Tanahashi) Хісао Кондо (Hisao Kondo),
Опубліковано: Drugs R D 2010; 10 (3)
Остаточна оцінка результатів дослідження СТІКс (Супутня Терапія Інсульту Ксавроном)

Резюме. Ішемічний інсульт залишається актуальною проблемою сьогодення. Його патогенез складається з послідовного каскаду реакцій у мозку, які, на додаток до ішемії, відповідальні за подальше пошкодження мозкової тканини й уповільнюють розвиток компенсаторних і регенеративних механізмів. Спроби перервати патологічний каскад тривають декілька десятиліть.

Першою перспективною молекулою, що продемонструвала в доклінічних дослідженнях потенціал скавенджера (прибиральника, поглинача) надлишкових агресивних перекисів, стала MCI-186, яка застосовується в клінічній практиці під назвою едаравон. Метою дослідження, результати якого наведені в даній роботі, було встановлення клінічних ефектів застосування едаравону (Ксаврон) як супутньої терапії гострого періоду ішемічного інсульту (СТІКс) у режимі реальної клінічної практики.

Актуальність

Ішемічний інсульт має складний патогенез, що складається з послідовного каскаду реакцій у мозку, які, на додаток до ішемії, відповідальні за подальше пошкодження мозкової тканини й уповільнюють розвиток компенсаторних і регенеративних механізмів. Одним з ключових патологічних механізмів, спровокованих ішемією тканин, є експоненціальний спалах виробництва агресивних кисневих радикалів, що відіграють самостійну роль у розвитку некрозу й апоптозу нейрональних структур.

Каскад патологічних реакцій не тільки чинить пряму пошкоджуючу дію на клітинні мембрани й органели (мітохондрії, комплекс Гольджі, ядро тощо), але й формує вторинні ефекти за рахунок ураження ендотелію капілярів — збільшення проникності судинної стінки, драматичне зростання тканинного набряку й поглиблення ішемії.

Ці процеси достатньо вивчені, і численні спроби якимсь чином переривати патологічний каскад тривають декілька десятиліть. Першою перспективною молекулою, яка продемонструвала в доклінічних дослідженнях потенціал скавенджера (прибиральника, поглинача) надлишкових агресивних перекисів, стала MCI-186, що під назвою «едаравон» увійшла у 2001 році в клінічну практику, в основному в ситуації ішемічного інсульту й травматичного ушкодження мозку. Згодом препарат був схвалений FDA для лікування хвороби моторного нейрона.

Позитивні клінічні ефекти едаравону були підтверджені в численних спостережних і рандомізованих дослідженнях, і він отримав поширення в Японії, Китаї, Індії та низці країн Сходу, увійшовши в національні клінічні настанови й стандарти (рівень доказовості В), але повільно набуває визнання в європейській і американській неврологічній практиці.

Метою даного дослідження є встановлення клінічних ефектів застосування едаравону (Ксаврон) як супутньої терапії гострого періоду ішемічного інсульту (СТІКс) у режимі реальної клінічної практики.

Матеріали та методи

Дослідження було заплановане як мультицентрове, із залученням досвідчених інсультних центрів на добровільній основі. Був розроблений і оприлюднений [1, 4] протокол дослідження, положення якого прийняті виконавцями. Протокол максимально враховував повсякденну практику лікарів-неврологів, і його положення ґрунтувались на клінічних оцінках перебігу й наслідків інсульту, як безпосередніх, так і віддалених. Це особливий момент: уперше у вітчизняній практиці застосована оцінка функціонального стану пацієнтів за шкалою mRS (модифікована шкала Ренкіна) на 90-й день від початку захворювання.

Цей інструмент, як кінцева точка оцінки результату будь-якого типу лікування, є загальновизнаним у світовій інсультній практиці: як так званий shift-аналіз (порівняння зміщення розподілу результату за 6 балами шкали функціональних можливостей пацієнтів при порівнянні моменту виписки зі стаціонару і часової точки 90-го дня від початку симптомів інсульту) [2], так і визначення відсотка хворих, у яких оцінка за mRS за тримісячний період змінилась на 1 бал або більше.

Це особливий момент: уперше у вітчизняній практиці застосована оцінка функціонального стану пацієнтів за шкалою mRS (модифікована шкала Ренкіна) на 90-й день від початку захворювання.

Цей інструмент, як кінцева точка оцінки результату будь-якого типу лікування, є загальновизнаним у світовій інсультній практиці: як так званий shift-аналіз (порівняння зміщення розподілу результату за 6 балами шкали функціональних можливостей пацієнтів при порівнянні моменту виписки зі стаціонару і часової точки 90-го дня від початку симптомів інсульту) [2], так і визначення відсотка хворих, у яких оцінка за mRS за тримісячний період змінилась на 1 бал або більше.

Останній показник набуває все більше прихильності в дослідженнях з оцінки впливу тих чи інших втручань у гострому періоді хвороби: безпосередній результат може й не бути надто очевидним (7–9 днів стаціонарного спостереження), але більш стрімке відновлення в 3-місячний період може свідчити про збереження потенціалу важливих репаративних механізмів — те, що зазвичай вкладається в поняття нейропротекції або цитопротекції.

Статистичне опрацювання отриманих результатів проводилось незалежною групою фахівців (м. Львів), без втручання співавторів дослідження. Матеріал обраховувався стандартними статистичними методами з перевіркою за необхідними критеріями, включно з критеріями однорідності.

Методологія застосування Ксаврону як супутньої терапії гострого періоду ішемічного інсульту була стандартною — як прописано в затвердженій інструкції до препарату: внутрішньовенне введення по 30 мг препарату двічі на добу. Початок введення — протягом першої доби від надходження пацієнта в інсультне відділення.

Тривалість введення (інструкція рекомендує тривалість 10–14 діб) обмежувалась часом перебування у відділенні й моментом виписки, коли, на думку лікуючого лікаря, настав момент достатньої клінічної стабілізації і був можливий перехід до ранньої реабілітації. Тривалість введення в середньому становила 7–9 діб.

Результати

Усього було отримано 1000 анкет оцінки й спостереження за пацієнтами: 570 випадків з використанням Ксаврону в курсі лікування і 430 випадків зі стандартною, конвекційною терапією (контрольна група).

У табл. 1 подано порівняння за основними клініко-демографічними параметрами двох груп дослідження. Необхідно звернути увагу, що, попри відсутність формальних вимог у протоколі дослідження щодо принципів рандомізації пацієнтів (віднесення їх у дослідну групу чи групу контролю), базові клініко-демографічні параметри в обох групах дуже близькі.

У групі активного лікування був дещо більший відсоток чоловіків і середній вік пацієнтів був незначно меншим. Розподіл за часом надходження до лікарні дуже близький, хоча в дослідній групі 59,7 % надійшли в межах до 6 годин, у той час як у контрольній — 46,9 % (p < 0,001). Натомість кількість хворих, госпіталізованих після 24 годин від початку симптомів, була відносно вищою в контрольній групі (14,7 % проти 6,9 %; p < 0,001).

Рівень свідомості при надходженні в лікарню є важливим показником тяжкості ураження мозку (розмір ураження, локалізація, набрякова реакція тканини всередині черепа тощо). Частка пролікованих пацієнтів, які мали ясну свідомість, була абсолютно однаковою в обох групах.

Але більш пізнє надходження до лікарні частини пацієнтів контрольної групи позначилося на тому, що більша частка хворих у ній мала оцінку рівня свідомості «кома» (5,6 % проти 2,8 %; p = 0,0256). Незважаючи на це, усереднена оцінка стану свідомості за шкалою коми Глазго (ШКГ) практично ідентична.

Найважливішим показником коректності порівняння груп є розподіл пацієнтів за тяжкістю інсульту (за оцінкою шкали NIHSS). У контрольній групі було вірогідно більше пацієнтів з легким інсультом при надходженні (21,6 % проти 15,8 %; p = 0,02). А в дослідній групі було дещо більше випадків тяжкого інсульту (14,9 % проти 12 %; p = 0,186). У результаті усереднений показник демонструє, що група активного лікування характеризується більш тяжким ушкодженням, ніж контрольна (11,67 ± 0,26 проти 10,93 ± 0,29; p < 0,0000).

Цей результат треба мати на увазі при інтерпретації кінцевих даних дослідження: дослідну групу в цілому становили більш тяжкі хворі.

Рутинна клінічна практика передбачає і проведення при сприятливих обставинах тромболітичної терапії. Частка таких хворих була невисокою в обох групах (4,4 % в основній і 6,98 % у контрольній), але показники відбивають реальну ситуацію у вітчизняній інсультній допомозі і, більше того, підтверджують, що участь у дослідженні брали найбільш кваліфіковані центри й фахівці.

Не менш важливим для інтерпретації результатів є клінічний показник розподілу пацієнтів за локалізацією інсульту й наявністю афазії як одного з найбільш інвалідизуючих симптомів. Табл. 1 демонструє ідентичність такого розподілу в обох групах. На додаток до цього середній ліжко-день був однаковим, а його невелике стандартне відхилення підтверджує рівномірність лікувальних стратегій у центрах — учасниках дослідження.

У табл. 2 наведені основні результати — показники перебігу стаціонарного періоду лікування й кінцеві дані щодо оцінки функціонального стану пацієнтів при виписці й на 90-й день від початку хвороби.

Згідно з прийнятим протоколом розглядались певні параметри перебігу інсульту під час госпіталізації, які, на наш погляд, є важливими, у тому числі з точки зору прогнозування наслідків.

Зазвичай у більшості пацієнтів порушена свідомість відновлюється протягом перших 3–5 діб. Одночасно можна спостерігати певне покращання неврологічного дефіциту. Але один з варіантів негативного перебігу найгострішої фази інсульту — тимчасове погіршення стану свідомості й поглиблення неврологічного дефіциту, що зумовлено передусім розвитком набряку мозку.

Ця реакція передбачувана, але вона призводить до додаткового зниження тканинного кровотоку, особливо в зонах ішемічної гіпоперфузії. Загалом частка пацієнтів, у яких спостерігався позитивний сценарій перебігу в перші 3–5 діб, становила в групі із супутнім лікуванням (Ксаврон) 86,5 %, що вірогідно вище, ніж у пацієнтів групи контролю — 57 % (p < 0,001). Це може свідчити про вірогідний протективний ефект відносно розвитку набряку мозку при застосуванні досліджуваного препарату.

У пацієнтів, у яких спостерігалось погіршення свідомості й неврологічного дефіциту (37 осіб (8,6 %) у групі контролю і 31 особа (5,4 %) в основній групі; р = 0,049), у середньому такі прояви припадали на 3-тю добу спостереження — 3,00 ± 0,06 у групі активного лікування і 3,07 ± 0,09 у контрольній групі (р = 0,55). Така близькість показників в обох групах підкреслює закономірність феномена, а не його випадковий характер.

Погіршення стану свідомості в групі лікування досягало рівня 9,74 ± 0,14 бала (при вихідному рівні 13,46 ± 0,09 бала) і 10,63 ± 0,19 бала — в контрольній (при вихідному рівні при надходженні 13,51 ± 0,11 бала), р < 0,001. Більш глибоке погіршення стану свідомості в групі додаткового лікування можна пояснити вірогідно тяжчим у середньому початковим неврологічним дефіцитом у цих хворих (табл. 1).

Але тривалість такого погіршення стану була вірогідно меншою в групі лікування порівняно з контролем (2,83 ± 0,16 доби проти 3,67 ± 0,12 доби; p < 0,001). Цей ефект, вірогідно пов’язаний з уведенням додаткового препарату, підтверджується порівнянням часу клінічної стабілізації (доба), що визначався на думку лікуючого лікаря: 3,89 ± 0,14 у групі активного лікування проти 5,33 ± 0,18; p < 0,001.

Паралельна оцінка феномену тимчасового погіршення стану в межах 2–5 діб за оцінками шкали NIHSS — 33 пацієнти (7,7 %) у групі контролю і 27 пацієнтів (4,7 %) (при порівнянні за критерієм хі-квадрат, р = 0,053) — продемонструвала таку ж тенденцію: погіршення дефіциту сягало середньої оцінки 16,38 ± 0,34 бала (при початковій середній оцінці в основній групі 11,67 ± 0,26 бала) і 17,91 ± 0,42 бала (початкова оцінка в контрольній групі 10,93 ± 0,29 бала).

Глибина погіршення була вірогідно більшою в пацієнтів контрольної групи (р = 0,01). Але більш наочним показником стала тривалість такого погіршення дефіциту — 3,41 ± 0,16 доби при додатковому лікуванні проти 4,78 ± 0,17 доби в групі стандартного ведення пацієнтів. Різниця вірогідна (p < 0,001) і свідчить про спроможність досліджуваної методики лікування скорочувати тривалість тимчасового погіршення стану й сприяти швидшому відновленню функцій загалом.

Таблиця 1. Основні клініко-демографічні показники у двох групах дослідження

Два важливих клінічних показники характеризують перебіг гострого періоду інсульту: різноманітні соматичні ускладнення — від інфекційної патології легеневої і сечовидільної систем до серцево-судинних порушень, декомпенсації діабету, трофічних ушкоджень шкіри тощо, і геморагічна трансформація (доведена як за клінічними ознаками, так і при нейровізуалізації, а в окремих випадках — при постмортальному морфологічному дослідженні).

Сукупність соматичних ускладнень перебігу захворювання виявилась вірогідно нижчою — майже вдвічі в групі прийому Ксаврону: 47 пацієнтів (8,42 %) проти 63 (17,12 %); p < 0,001. Гіпотетичні механізми, через які реалізується такий ефект, невідомі, але можна припустити, що за рахунок зменшення спалаху агресивних перекисних радикалів нівелюється системна реакція організму на мозкову катастрофу, а отже, зменшується ризик декомпенсації функцій відповідних органів і систем.

Значно складніше пояснити феномен зменшення частоти геморагічних трансформацій на тлі прийому Ксаврону. Він відзначений і в інших дослідженнях як у пацієнтів з конвенційним веденням, так і в умовах застосування тромболізису й механічної тромбекстракції. У нашому випадку в основній групі відмічена більше ніж двократна редукція частоти геморагічної трансформації (9 випадків (1,84 %) порівняно з 22 випадками (5,67 %) у контрольній групі пацієнтів; р = 0,0012).

Отже, щодо абсолютної більшості показників, які характеризують перебіг гострого періоду інсульту, виявляється позитивний вплив супутньої терапії Ксавроном.

Його можна сприймати як помірний, не радикальний, але за відсутності можливості виконати такі методи лікування, ефективність яких доведена, як тромболітична терапія чи механічне видалення тромбу при ураженні великої судини (зазвичай при часових обмеженнях або обмеженні доступу до ендоваскулярних втручань), будь-який підхід, що зменшує негативні впливи складних каскадних механізмів інсульту на наслідки, кінцевий результат, слід вважати доцільним.

Таблиця 2. Основні показники перебігу захворювання й клінічних результатів лікування у двох групах хворих з ішемічним інсультом

Як указувалось вище, оцінка кінцевого результату й наслідків інсульту проводилась у два моменти часу — при виписці пацієнтів зі стаціонару й через 3 місяці від початку симптомів.

Перша оцінка, прийнята у вітчизняній практиці, може вважатись доволі суб’єктивною: при виписці лікар визначає, чи була позитивною динаміка протягом часу лікування і чи пацієнт може переходити до іншого етапу — реабілітації. У разі відсутності ознак позитивної динаміки, при стійкому стані дефіциту робиться висновок «виписаний без змін», хоча це не означає можливості подальшого покращання стану.

В основній групі дослідження 93,7 % пацієнтів виписані з покращанням стану. У контрольній групі такий висновок зроблено для 81 % пацієнтів (вірогідність різниці p < 0,001). Вердикт «без змін» винесено в першій групі в 5,4 % випадків, у той час як серед пацієнтів групи контролю ця частка була майже втричі вищою — 17 % (p < 0,001). Смертність під час госпіталізації в основній групі становила 0,7 %, а в контрольній — 2 % (різниця статистично невірогідна: р = 0,0713). Такий результат слід розглядати як наявність позитивної тенденції.

Безумовно, такий показник загальної оцінки якості надання стаціонарної допомоги при інсульті, як «можливість пройти 10 метрів самостійно» (взятий з переліку оцінки якості європейського реєстру RES-Q), не може розглядатись як універсальна кількісна характеристика функціонального стану хворого на момент виписки.

Він скоріше характеризує загальний рівень надання допомоги в центрах, що брали участь у дослідженні. І в основній групі (64,3 %), і в групі контролю (62,1 %) частка таких пацієнтів була однаковою і доволі високою. Загалом це дуже непоганий результат. Слід також мати на увазі, що за 9 (у середньому) днів лікування не варто очікувати суттєвого відновлення функції при практично будь-якому втручанні.

Це підтверджує і однакова усереднена оцінка загального функціонального стану пацієнтів за mRS: у контрольній групі при виписці вона становила 2,77 ± 0,22 бала і була дещо нижчою в основній групі дослідження — 2,66 ± 0,06 бала (р = 0,62). Цим лише підтверджується загальна позитивна тенденція до відновлення в усій когорті з 1000 хворих.

Хоча за оцінкою індексу Бартел, що є більш композитною щодо функціональних спроможностей пацієнтів і точніше описує їх можливості, середньогруповий вимір був вірогідно вищим у групі активного лікування: 78,82 ± 1,05 бала проти 69,22 ± 1,12 бала; p < 0,001. На нашу думку, це доволі показово й логічно відповідає сукупності всіх тих позитивних клінічних тенденцій, що описані вище для характеристики перебігу стаціонарного періоду лікування й спостереження.

На додаток і для пояснення такого результату наведемо фінальну оцінку неврологічного дефіциту в пацієнтів на момент виписки за шкалою NIHSS, за якою пацієнти оцінювались при надходженні до інсультних підрозділів. У середньому в основній групі бал оцінки (6,34 ± 0,22) знизився більше, ніж у контрольній групі (7,46 ± 0,27; p < 0,001).

І це при тому, що при надходженні в основній групі, як зазначалось вище (табл. 1), тяжкість інсульту була більшою, ніж у контрольній. Така динаміка не може бути випадковою і при всіх інших рівноцінних показниках, на наш погляд, відображає вплив додаткового лікування препаратом Ксаврон.

Рисунок 1. Розподіл оцінок за mRS в основній і контрольній групах пацієнтів: при виписці зі стаціонару і на 90-й день від початку хвороби

Рисунок 2. Пропорції мінімального неврологічного дефіциту й середнього і тяжкого наслідку інсульту, оцінені на 90-й день захворювання у двох групах дослідження

Але момент виписки не може вважатись закінченням процесу відновлення, тому у світі прийнято оцінювати результати пізніше, у термін 3 місяці після початку захворювання, коли повноцінно реалізується потенціал нейровідновлення: збережені в гострому періоді ділянки мозку, передусім пенумбри, що на момент перших 10–21 дня ще знаходяться в стані діашизу, поступово включаються в роботу ансамблю мозкових функцій.

У нашому дослідженні первинною кінцевою точкою теж обрано результат відновлення, оцінений на 90-й день захворювання за шкалою mRS. Зазвичай таку оцінку порівняно з вихідними даними (оцінка за mRS при виписці пацієнтів) проводять у графічній формі — порівнюють розподіл пацієнтів за балами шкали від 0 (немає симптомів взагалі) до 6 балів (смерть пацієнта). На рис. 1 продемонстровано порівняння такого розподілу у двох моментах часу в основній і контрольній групах.

Найбільша динаміка при порівнянні між контрольною та основною групами спостерігається в 0-му рівні шкали mRS. Однак у цілому за шкалою mRS за результатами shift-аналізу з використанням тесту Кохрана — Мантеля — Хензеля не було виявлено вірогідної різниці між контрольною та основною групами (р = 0,91), а загальне співвідношення шансів становило 1,01 (ДІ = 0,84–1,22).

При цьому порівняння між контрольною та основною групами за рівнями за результатами обрахунку хі-квадрата Пірсона також не виявило вірогідної різниці за жодним рівнем mRS. Тому для подальшого аналізу шкалу mRS було поділено на два рівні — 0–1 (повне одужання) і 2–6 (наявність неврологічних розладів різного ступеня). І аналіз проводився за цими рівнями [2].

Якщо на момент виписки частка хворих, які мали значну позитивну динаміку й можуть бути віднесені до категорії «практично здорові» (оцінка 0–1 бал), була очевидно однаковою (24,7 % у контролі та 24,9 % в основній групі), то на 90-й день ця частка змінилась на користь основної групи (32,7 % у контролі і 42,4 % в основній групі, р = 0,0018).

Такий же результат був і при оцінці сукупності часток, оцінених у межах 0–2 бали (включно з особами з мінімальним неврологічним дефіцитом, що дозволяє їм виконувати основні побутові функції і самообслуговування, бути самостійними, не потребувати особливого догляду й асистування): через 90 днів частка хворих з таким діапазоном у контрольній групі становила 56,1 %, а в групі активного лікування — 65,4 % (р = 0,0029).

Наочно співвідношення кількості хворих з повним відновленням і середньою і тяжкою інвалідизацією, що залишається на 90-й день від розвитку інсульту, показано на рис. 2.

За результатами тесту Кохрана — Мантеля — Хензеля було виявлено вірогідність різниці між контрольною та основною групами (р = 0,024), а загальне співвідношення шансів становило 1,26 (ДІ = 1,03– 1,53). Також встановлено вірогідність різниці за дихотомічною шкалою mRS на 90-й день між контрольною та основною групами за результатами обрахунку хі-квадрата Пірсона (р = 0,002).

Для визначення можливого впливу на результат лікування початкових значень шкали NIHSS було проведено shift-аналіз з розподілом шкали NIHSS на групи тяжкості при надходженні — 0–5 (легка), 6–12 (середня) і 13–25 (тяжка).

За результатами тесту Кохрана — Мантеля — Хензеля було виявлено вірогідність різниці між контрольною та основною групами (р < 0,001), а загальне співвідношення шансів становило 1,93 (ДІ = 1,42–2,62). При цьому за результатами тесту Бреслоу — Дея встановлено гомогенність співвідношення шансів за групами тяжкості (р = 0,85), а отже, зміни є незалеж-ними від ступеня тяжкості за шкалою NIHSS. Зведені дані за кожним ступенем тяжкості за NIHSS наведені в табл. 3, різниця відображена графічно на рис. 3.

Таблиця 3. Зведені дані щодо шансів одужання (оцінка за mRS на 90-й день 0–1) і тяжкості інсульту (оцінка NIHSS) при надходженні до лікарні

Примітки: OR — співвідношення шансів; р — точне значення за результатами обрахунку хі-квадрата Пірсона.

У додаткових матеріалах до цього фінального звіту наведені зведені таблиці аналізу відношення mRS на 90-й день захворювання при порівнянні не тільки між групами (за U-критерієм Манна — Уїтні, п. 2; p < 0,001), але й за деякими іншими факторами можливого впливу на результат, а саме — за статтю й тяжкістю інсульту, оціненою на момент надходження до лікарні.

В основній групі різниця досягнутого результату між чоловіками й жінками виявляється вірогідною (U-критерій, р = 0,006, п. 3) на користь кращого відновлення в чоловіків, але в контрольній групі такий ефект відсутній, хоча при порівнянні з відповідною статтю основної групи обидві статі вірогідно демонструють менший потенціал відновлення.

Як вказувалось вище (табл. 3, рис. 3), за тестом Кохрана — Мантеля — Хензеля є чітка різниця у відношеннях шансів на краще відновлення між групами на користь дії досліджуваного препарату для хворих з легким і середнім за тяжкістю інсультом, а також спостерігається односпрямована тенденція для пацієнтів з тяжким інсультом, хоч і не підтверджена статистично.

При використанні іншого критерію — Краскела — Уолліса й апостеріорного тесту Дана (п. 4 додаткових матеріалів) підтверджується різниця між темпами відновлення в пацієнтів з різною тяжкістю інсульту, і можна помітити, що в усіх підгрупах тяжкості середні значення менші в основній групі порівняно з контролем. Також різні статистичні підходи демонструють вірогідну відмінність між основною і контрольною групами за досягнутим результатом.

Одночасно був проведений аналіз кореляційних зв’язків первинної кінцевої точки (mRS на 90-й день) з іншими показниками. При порівнянні з mRS на момент виписки в основній групі демонструється сильний позитивний вірогідний зв’язок: R = 0,78; p < 0,001. Це виглядає логічно, тому що показники є взаємопов’язаними. У контрольній групі теж спостерігається сильний позитивний вірогідний кореляційний зв’язок — R = 0,67; p < 0,001, але він слабший, імовірно, за рахунок більшої неоднорідності потенціалу відновлення — відсутності, як в основній групі, фактора прийому Ксаврону.

Між mRS на 90-й день і віком існує слабкий позитивний вірогідний кореляційний зв’язок в основній групі: R = 0,17; p < 0,001. Це теж виглядає доволі закономірним: чим більший вік пацієнтів, тим більший остаточний бал функціональної оцінки — менший потенціал відновлення. Так, саме в цій групі спостерігається слабкий позитивний вірогідний кореляційний зв’язок з початком введення Ксаврону від моменту госпіталізації: R = 0,16; p < 0,001 — чим раніше починається введення препарату, тим менший кінцевий бал за mRS.

Але також виявлений слабкий позитивний вірогідний кореляційний зв’язок (R = 0,16; p < 0,001) між mRS на 90-й день і тривалістю курсу введення препарату. Це здається трохи дивним, але пояснення може полягати в тому, що триваліший курс був у більш тяжких пацієнтів, госпіталізація яких була об’єктивно довшою (зазвичай на кілька днів).

Рисунок 3. Відсоток пацієнтів, які одужали, за значенням шкали mRS на 90-й день після виписки за ступенями тяжкості за шкалою NIHSS

Рисунок 4. Коефіцієнти регресії щодо прогнозування зниження оцінки за mRS при застосуванні Ксаврону в курсі лікування ішемічного інсульту

Примітки: р < 0,0001; *р = 0,173; **р = 0,286

Оскільки показник mRs на 90-й день визначається за кількісною шкалою (де різницю видно лише по середніх), то для прогнозування можна запропонувати регресію (як приклад наведемо дві таблиці з коефіцієнтами). Обидві моделі вірогідні.

На основі таких моделей можна коментувати результат у тому сенсі, що наявність в основній групі фактора прийому Ксаврону зменшує результуючий показник mRS на 90-й день на 0,79 бала, а кожен бал за NIHSS збільшує результуючий показник на 0,11 бала. У чоловіків цей показник буде меншим ще на 0,11 бала. Таким чином можна спрогнозувати вірогідний показник для конкретного пацієнта (табл. 4, 5).

В обох випадках рівняння вірогідні й описують вплив фактора статі й віку на кінцевий результат. Більший вплив має фактор статі, на що вказувалось вище (п. 3 додаткових матеріалів). У будь-якому випадку це демонструє, що матеріали, отримані під час дослідження, дозволяють не тільки робити (за обсягом, якістю тощо) висновки про корисність застосування Ксаврону як додаткової терапії ішемічного інсульту, але й прогнозувати позитивний результат за допомогою математичних процедур і моделювання.

Таблиця 4. Результат рівняння регресії щодо прогнозування зниження оцінки за mRS при застосуванні Ксаврону в курсі лікування ішемічного інсульту (I варіант)


Примітки: Р < 0,05; R2 = 0,25.

Таблиця 5. Результат рівняння регресії щодо прогнозування зниження оцінки за mRS при застосуванні Ксаврону в курсі лікування ішемічного інсульту (II варіант)

Примітки: Р < 0,05; R2 = 0,27.

І ще один важливий результат, методологія якого стає в останні роки досить популярною в дослідженнях впливу будь-якого втручання на перебіг і наслідки лікування інсульту. Ідеться про порівняння в основній і контрольній групах частки пацієнтів, у яких оцінка за mRS на 90-й день змінилась порівняно з оцінкою на момент виписки на 1 або більше бал. Тобто це частка пацієнтів з найбільшою динамікою відновлення функціонального стану.

Якщо під впливом втручання в основній групі така частка більше, ніж у контролі, це означає додаткове підтвердження дієвості такого втручання. Показник підсилює значення результату, отриманого за первинною кінцевою точкою дослідження. У нашому випадку така очевидна позитивна динаміка в групі контролю була виявлена в 136 пацієнтів (34,8 %), а в основній групі — у 345 випадках (62,6 %). Хі-квадрат Пірсона за оцінкою різниці становив 69,78 (df = 1), p < 0,001 (п. 5 додаткових матеріалів). Отже, це ще одне підтвердження вірогідного позитивного ефекту додаткової терапії Ксавроном ішемічного інсульту.

Обговорення

На одному з перших круглих столів, що відбулися в рамках щорічного 7-го Конгресу Європейської інсультної організації (ESOC-2021) 1 вересня 2021 року, провідні фахівці з інсультної медицини (професори Philip M. Bath, Kennedy Lees, Велика Британія, Werner Hacke, Німеччина, Charlotte Cordonnier, Франція, і Else Charlotte Sandset, Норвегія) обговорювали прогрес за останні 30 років у питанні лікування інсульту.

Окрім прийняття концепції пенумбри, «часового вікна», невідкладної нейровізуалізації, лікування в спеціально пристосованих інсультних відділеннях, тромболізису й тромбекстракції було відмічено необхідність переглянути з нових позицій і питання нейропротекції (чи цитопротекції), що залишаються вельми важливими для захисту мозку, розтягнення часу існування пенумбри (а не стрімкого переходу її до необоротного ішемічного ураження тканини мозку) з метою надати можливості виконати, зокрема, певні втручання чи взагалі зберегти хоч якусь частину мозку від загибелі.

Одночасно наголошувалось, що очікувати якихось грандіозних, всеохоплюючих та інтернаціональних досліджень з того чи іншого питання марно через складність організації та проведення, величезні витрати, і до того ж сила такого дослідження поступається потенціалу сукупності менших випробувань на національному чи регіональному рівні, дані яких, проте, за подібністю методології проведення можуть бути об’єднані в метааналіз і надати більш вірогідний результат.

Ініціюючи проведення дослідження СТІКс, ми керувались подібними міркуваннями: це мультицентрове дослідження за узгодженим протоколом, що максимально наближений до поточної клінічної практики й містить стандартні, прийняті у світі критерії оцінки результатів. Дослідження планувалось як суто клінічне, за принципами «випадок — контроль», і первинною кінцевою точкою якості результату було обрано оцінку функціонального стану пацієнта через 90 днів від початку захворювання за модифікованою шкалою Ренкіна.

Додатковим параметром була частка пацієнтів у кожній з досліджуваних груп (основна та контроль), у яких оцінка за mRS зменшилась від моменту виписки до 90-го дня на 1 бал чи більше, що є загальноприйнятим критерієм у подібного роду випробуваннях (вплив фармакологічного препарату чи іншої методики лікування на наслідки захворювання).

У результаті при дихотомічному аналізі розподілу оцінки за mRS на 90-й день захворювання виявлена перевага на користь застосування додаткової терапії Ксавроном у діапазоні 0–1 бал (практичне одужання): 32,7 % у контролі і 42,4 % в основній групі, р = 0,0018. Більше того, такий саме результат досягнутий при аналізі діапазону 0–2 (одужання чи мінімальний дефіцит, що дозволяє повноцінно виконувати процедури самообслуговування, бути незалежним у повсякденному житті): частка хворих у контрольній групі в цьому діапазоні становила 56,1 %, а в групі активного лікування — 65,4 % (р = 0,0029).

Результат підтверджується і за вторинною точкою оцінки: очевидна позитивна динаміка (зменшення оцінки за mRS на 1 бал чи більше) в групі контролю була виявлена в 136 пацієнтів (34,8 %), а в основній групі — у 345 випадках (62,6 %). Хі-квадрат Пірсона по оцінці різниці становив 69,78 (df = 1), p < 0,001.

Але найбільш цікавим, з нашої точки зору, було продемонструвати, за рахунок яких змін упродовж перебігу госпітального періоду отриманий кінцевий результат і чи не був він випадковим математичним феноменом.

Дослідження показало, що у вірогідно меншої кількості пацієнтів у групі активного лікування виникало погіршення стану свідомості й неврологічного дефіциту в гострому періоді інсульту, а тривалість такого погіршення була вірогідно коротшою. Хворі раніше стабілізувались у соматичному й неврологічному сенсі, у них виникало вірогідно менше соматичних ускладнень перебігу, а частота клінічно значущих геморагічних трансформацій була більше ніж удвічі меншою.

І хоча в основній групі пацієнти мали в середньому більш тяжкий за дефіцитом інсульт, динаміка відновлення переважала порівняно з контрольною групою. Вплив на механізми інтими, що розвиваються в гострому періоді хвороби (агресивні кисневі радикали, захист інтими ендотелію, зменшення набряку мозкової тканини тощо) [5], у кінцевому результаті дав загальний позитивний клінічний наслідок.

Наші дані доволі близькі до результатів інших подібних досліджень, проаналізованих в останньому метааналізі С. Chen et al. 2021 року [3], у якому об’єднані матеріали 4 доволі великих сучасних спостережень, проведених за схожими методичними підходами.

Тому ми впевнені, що отримані нами результати будуть з довірою сприйняті національною неврологічною спільнотою і допоможуть обґрунтувати доцільність застосування Ксаврону як додаткової терапії гострого ішемічного інсульту.

Додатковий матеріал статистичної оцінки результатів дослідження СТІКс (матеріали надані незалежною групою статистичного аналізу)

  1. Згідно з обрахунком критерію Шапіро — Уїлка з метою перевірки на нормальність розподілу в більшості варіаційних рядів встановлено негаусівський розподіл.

Проте в більшості випадків за медіаною не видно різниці поміж групами — при такому об’ємі вибірок медіани однакові.

Таблиці сформовані з указуванням медіани з квартилями й середніх значень. Перевірка за t-критерієм — для дискретних даних, і при такому об’ємі статистично можна пробувати, також дублюється наявність різниць.

2. MRS на 90-й день — порівняння між групами

Примітки (тут і далі): М — середнє; SD — стандартне відхилення; SE — стандартна похибка; Me — медіана; 25 % — перший квартиль; 75 % — третій квартиль; N — об’єм вибірки.
Різниця між групами є вірогідною — р < 0,001 за результатами обрахунку U-критерію Манна — Уїтні.

3. MRS на 90-й день за статтю

Основна група

Різниця між групами є вірогідною — р = 0,006 за результатами обрахунку U-критерію Манна — Уїтні.

Контрольна група

Примітка: *— p < 0,05 при порівнянні з відповідною статтю основної групи за результатами обрахунку U-критерію Манна — Уїтні.
Різниця між групами не вірогідна — р = 0,31 за результатами обрахунку U-критерію Манна — Уїтні.

4. MRS на 90-й день за ступенем тяжкості інсульту

Основна група

Примітки: * — вірогідність різниці при попарному порівнянні з легким ступенем за результатами апостеріорного тесту Дана; # — вірогідність різниці при попарному порівнянні із середнім ступенем за результатами апостеріорного тесту Дана.
Різниця між групами є вірогідною — р < 0,001 за результатами обрахунку критерію Краскела — Уолліса.

Контрольна група

Примітки: * — вірогідність різниці при попарному порівнянні з легким ступенем за результатами апостеріорного тесту Дана; # — вірогідність різниці при попарному порівнянні із середнім ступенем за результатами апостеріорного тесту Дана.
Різниця між групами є вірогідною — р < 0,001 за результатами обрахунку критерію Краскела — Уолліса.

Зведена за медіаною

Примітка: * — вірогідність різниці при порівнянні між контрольною та основною групами за результатами обрахунку U-критерію Манна — Уїтні.

Зведена за середнім (M ± SE)

Примітка: * — вірогідність різниці при порівнянні між контрольною та основною групами за результатами обрахунку U-критерію Манна — Уїтні.

5. Наявна позитивна динаміка mRS за 90 днів спостереження > 1 бал

Примітка: хі-квадрат Пірсона 69,78 (df = 1), p < 0,001.

Гетерогенність встановлюють за допомогою тесту на гомогенність співвідношення шансів odds ratio heterogeneity (homogeneity) — у даному випадку тест Бреслоу — Дея. Умовно кажучи, його можна порівняти з тестом Левене на рівність дисперсії при ANOVA, однак у даному випадку ми перевіряємо рівність (гомогенність) співвідношення шансів (ODD Ratio) у стратифікованих шкалах (підгрупах).

Список літератури

  1. Московко С.П., Кириченко О.В., Руденко Г.С. Протокол відкритого багатоцентрового дослідження «випадок — контроль» щодо безпеки та ефективності використання едаравону (Ксаврон®) у гострому періоді ішемічного інсульту в умовах реальної клінічної практики. Здоров’я України. Спецвипуск «Інсульт». 2020. 1(52). С. 15-16.
  2. Ganesh A., Luengo-Fernandes R., Wharton R.M., Rothwell P.M. Ordinal vs dichotomous analysis of modified Rankin Scale, 5-year outcome, and cost of stroke. Neurology. 2018. 91. e1951-e1960. Doi: 10.1212/WNL.00000000006554.
  3. Chen C., Li M., Lin L., Chen S., Chen Y., Hong L. Clinical effects and safety of edaravone in treatment of acute ischaemic stroke: A meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Pharm. Ther. 2021 Feb 27. doi: 10.1111/jcpt.13392.
  4. Московко С.П., Кириченко О.В., Руденко Г.С. Проміжні результати дослідження СТІКс (Супутня Терапія Інсульту Ксавроном) — відкритого багатоцентрового дослідження «випадок — контроль». Журнал неврології ім. Б.М. Маньковського. 2021. Т. 9. № 1.
  5. Watanabe K. How is edaravone effective against acute ischemic stroke and amyotrophic lateral sclerosis? Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. 2018. Vol. 62. Issue 1. P. 20-8. https://doi.org/10.3164/ jcbn.17-622.

Повний список авторів дослідження

Московко Сергій Петрович1, Кириченко Олена Володимирівна1, Руденко Галина Сергіївна1, Трепет Ганна Сергіївна2, Валько Руслан Андрійович3, Онопрієнко Олексій Павлович4, Воронова Тетяна Олегівна5, Нікулін Володимир Станіславович6, Хубетова Ірина Вільєвна7, Фелоровіч Юрій Зіновійович7, Саламаха Антоніна Олександрівна7, Липковська Інна Борисівна7, Лебединець Володимир Васильович8, Новицький Олександр Миколайович9, Власюк Надія Анатоліївна10, Скринчук Юрій Леонідович11, Шульга Ольга Дмитрівна12, Рясна Оксана Пилипівна13, Яковлєва Наталія Володимирівна14, Заболотна Наталія Вікторівна15, Черняк Ігор Йосипович16, Ткачук Ольга Олександрівна17, Будіянська Віра Віталіївна17, Олійник Валентина Володимирівна17, Пищик Ірина Йосипівна18, Височанська Тетяна Григорівна19, Височанський Олександр Вікторович20, Коробчук Надія Володимирівна20, Карпенко Наталя Василівна20, Костенко Тетяна Володимирівна20, Матіюк Станіслав Іванович20, Танасієнко Наталія Вікторівна20, Маципура Лілія Володимирівна21, Нассібулін Рашид Равільович22, Мазуренко Олена Олександрівна23, Шеховцов Артем Геннадійович24, Жеграй Оксана Володимирівна25, Яворська Тетяна Леонідівна26, Гурська Вікторія Іванівна27, Коваленко Андрій Васильович28, Мілітовська Ганна Григорівна29, Позняк Віктор Анатолійович30, Погоріла Олена Володимирівна31, Рибалко Ірина Федорівна32, Надозірна Євгенія Миколаївна33, Швайківська Софія Іванівна34, Рожанська Інна Миколаївна34, Савицька Наталія Олександрівна35, Корнієнко Людмила Григорівна36, Бурцева Євгенія Вікторівна37, Стефанчук Степан Стефанович38, Король Наталія Василівна39, Найдьонова Тетяна Віталіївна40, Троян Жанна Миколаївна41, Федорова Ольга Федорівна42, Осадців Надія Олександрівна43, Корицька Олена Олександрівна44, Дірей Тетяна Валеріївна45, Кузяк Олександр Степанович46, Ковалець Лілія Олександрівна47, Зінчук Світлана Миколаївна48, Шевчук Світлана Олександрівна49, Субіцька Катерина Леонідівна50, Погребняк Олександр Олександрович51, Полянко Михайло Анатолійович52, Мишляєв Юрій Мар’янович53, Мойсюк Тетяна Іванівна54, Тисанчин Андрій Васильович55, Густі Оксана Іванівна55, Семко Надія Дмитрівна56, Іванців Леся Богданівна57, Волинець Тетяна Ростиславівна57, Рудько Ірина Анатоліївна57, Захарова Лариса Анатоліївна58, Грабко Юлія Павлівна58, Сидоренко Дар’я Володимирівна59, Білошицька Оксана Анатоліївна60, Кучерявенко Олена Михайлівна61, Хлиніна Інесса Олександрівна62, Бордак Людмила Володимирівна63, Вовк Ольга Леонідівна64, Погорєлова Лідія Олександрівна65, Власійчук Юлія Володимирівна65, Козлов Федір Іванович66, Євтушенко Алла Василівна67, Каїрська Алла Юріївна68, Кирилова Любов Миколаївна69, Штанагей Сніжана Василівна70, Аль-Мустафа Абдулразак Ахмедович70, Вакарчук Ганна Василівна71

1Завідувач кафедри нервових хвороб, Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова
2Асистент кафедри, КНП «Олександрівська клінічна лікарня м. Києва»
3Лікар-невролог, КНП «Клінічна лікарня № 15 Подільського району м. Києва»
4К.м.н., завідувач відділення, лікар-невролог вищої кваліфікаційної категорії, КНП «Броварська БКЛ»
5Лікар-невролог, КНП «Бобровицька ЦРЛ» Бобровицької районної ради Чернігівської області
6Завідувач відділення, КНП Миколаївської міської ради «Міська лікарня № 1»
7К.м.н., завідувачка неврологічного відділення, КНП «Одеська обласна клінічна лікарня» Одеської обласної ради
8Лікар вищої категорії, завідувач відділу патології головного мозку, Харківська клінічна лікарня на залізничному транспорті № 1
9Завідувач неврологічного відділення, КНП «Кремінська багатопрофільна лікарня» Кремінської районної ради
10Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Бердичівська центральна міська лікарня» Бердичівської міської ради
11Завідувач неврологічного відділення, КНП «Кам’янець-Подільська міська лікарня» Кам’янець-Подільської міської ради
12К.м.н., завідувачка неврологічного відділення, КП «Волинська обласна клінічна лікарня»
13Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Смілянська міська лікарня» Смілянської міської ради
14Завідувачка неврологічного відділення, лікар-невролог, КНП «Третя Черкаська міська лікарня швидкої медичної допомоги»
15Лікар-невролог, КНП «Міська лікарня швидкої медичної допомоги» Кропивницької міської ради
16Завідувач неврологічного відділення, КНП «Клеванська лікарня імені Михайла Вервеги» Клеванської селищної ради
17Лікар-невролог, КНП «Одеська міська клінічна лікарня № 10» Одеської міської ради
18Лікар-невролог, КНП «Ужгородська районна клінічна лікарня» Ужгородської районної ради Закарпатської області
19Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Вінницька обласна клінічна психоневрологічна лікарня ім. акад. О.І. Ющенка» Вінницької обласної ради
20Лікар-невролог, КНП «Вінницька обласна клінічна психоневрологічна лікарня ім. акад. О.І. Ющенка» Вінницької обласної ради
21Лікар-невролог, КНП «Вінницька міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги»
22Завідувач відділення реанімації та інтенсивної терапії, КНП «Бердянське територіальне медичне об’єднання» Бердянської міської ради
23Лікар-невролог, КНП «Новобузька багатопрофільна лікарня» Новобузької міської ради Миколаївської області
24Лікар-невролог, КНП «Обласна лікарня інтенсивного лікування м. Маріуполь»
25Лікар-невролог, КНП «Київська міська клінічна лікарня № 5» ВО Київської міської ради
26Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Уманська центральна районна лікарня» Паланської сільської ради
27Лікар-невролог, КНП «Уманська центральна районна лікарня» Паланської сільської ради
28Лікар-невролог, КНП «Вишгородська центральна районна лікарня» Вишгородської міської ради
29Лікар-невролог, КНП «Іванківська центральна районна лікарня» Іванківської селищної ради
30Начмед, КНП «Красноградська центральна районна лікарня»
31Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Мереф’янська центральна районна лікарня» Мереф’янської міської ради
32Лікар-невролог, «Нововодолазька центральна лікарня» Нововодолазької селищної ради
33Лікар-невролог, КНП «Обласна клінічна лікарня» Харківської обласної ради
34Лікар-невролог, КНП « Фастівська центральна районна лікарня» Фастівської міської ради
35Завідувач неврологічного відділення, КНП «Васильківська багатопрофільна лікарня інтенсивного лікування» Васильківської міської ради
36Завідувач неврологічного відділення, КНП «Міська клінічна лікарня № 16» Дніпровської міської ради
37Лікар-невролог, КНП «Старобільська багатопрофільна лікарня» Старобільської міської ради Луганської області
38Завідувач неврологічного відділення, КНП «Чортківська центральна міська лікарня» Чортківської міської ради
39Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Золотоніська багатопрофільна лікарня» Золотоніської міської ради
40Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Переяславська багатопрофільна лікарня інтенсивного лікування» ПМР, ССР, ТСР, ДСР та ЦСР
41Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Березанська центральна районна лікарня» Березанської селищної ради
42Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Чернігівська міська лікарня № 2» Чернігівської міської ради
43Лікар-невролог, КНП «Чернігівська міська лікарня № 2» Чернігівської міської ради
44Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Шепетівська багатопрофільна лікарня» Шепетівської міської ради Хмельницької області
45Лікар-невролог, КНП «Шепетівська багатопрофільна лікарня» Шепетівської міської ради Хмельницької області
46Завідувач неврологічного відділення, КНП «Полонська міська багатопрофільна лікарня ім. Наталії Савеліївни Говорун» Полонської міської ради
47Завідувачка неврологічного відділення КНП «Летичівська багатопрофільна лікарня» Летичівської селищної ради Хмельницького району Хмельницької області
48Завідувачка відділення судинної неврології, КНП «Ковельське міськрайонне ТМО» Ковельської міської ради Волинської області
49Завідувачка неврологічного відділення, КП «Володимир-Волинське ТМО»
50Лікар-невролог, КП «Володимир-Волинське ТМО»
51Завідувач обласного інсультного центру, КП «Рівненська обласна клінічна лікарня»
52Лікар-невролог обласного інсультного центру, КП «Рівненська обласна клінічна лікарня» 53Завідувач неврологічного відділення, КНП «Дубенська міська лікарня» Дубенської міської ради 54Лікар-невролог, КНП «Центральна міська клінічна лікарня» Ужгородської міської ради
55Лікар-невролог, КНП «Виноградівська районна лікарня» Виноградівської міської ради Закарпатської області
56Лікар-невролог, КНП «Центральна районна лікарня» Калуської міської ради Івано-Франківської області
57Лікар-невролог, КНП «Тернопільська обласна клінічна психоневрологічна лікарня» Тернопільської обласної ради
58Лікар-невролог, КНП «Міська клінічна лікарня № 16» Дніпровської міської ради
59Лікар-невролог, КНП «Міська клінічна лікарня № 4» Дніпровської міської ради
60Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Коростенська центральна міська лікарня» Коростенської міської ради
61Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Центральна міська клінічна лікарня» Сумської міської ради
62Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Роменська центральна районна лікарня» Роменської міської ради
63Лікар-невролог, КНП «Роменська центральна районна лікарня» Роменської міської ради
64Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Новомосковська центральна регіональна лікарня інтенсивного лікування»
65Лікар-невролог, КНП «Херсонська міська клінічна лікарня ім. Є.Є. Карабелеша» Херсонської міської ради
66Завідувач неврологічного відділення, КНП «Генічеська центральна лікарня» Генічеської міської ради
67Лікар-невролог, КП «Томаківська центральна районна лікарня» Томаківської селищної ради
68Лікар-невролог, КП «Марганецька центральна міська лікарня» Марганецької міської ради
69Завідувачка неврологічного відділення, КНП «Куп’янська центральна міська лікарня» Куп’янської міської ради Харківської області
70Лікар-невролог, КНП «Куп’янська центральна міська лікарня» Куп’янської міської ради Харківської області
71Завідувачка неврологічного відділення, Обласне КНП «Чернівецька лікарня швидкої медичної допомоги»

Автори: Московко С.П., Кириченко О.В., Руденко Г.С. . і співавт., Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова, м. Вінниця, Україна
Опубліковано: Міжнародний неврологічний журнал, том 17, № 5, 2021
Судинні неврологічні ускладнення у пацієнтів з COVID-19

У статті розглянуто сучасні погляди на розвиток та перебіг коронавірусної інфекції COVID-19. Особливу увагу приділено судинним неврологічним ускладненням. З метою оптимізації лікування цереброваскулярних ускладнень у пацієнтів із супутнім COVID-19 застосовували препарати едаравону та цитиколіну й електролітів. Проаналізовано клінічні та параклінічні дані 34 пацієнтів. Доведено, що зазначена комбінація лікарських засобів може бути рекомендована для широкого застосування у медичній практиці і значно підвищує терапевтичну ефективність базисних схем лікування вказаного контингенту хворих.

Автори: І.С. Зозуля, В.М. Мардзвік, М.В. Мардзвік, Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, Київ, Україна, Комунальне підприємство «Хмельницька міська лікарня» Хмельницької міської ради, Хмельницький, Україна, Комунальне некомерційне підприємство «Хмельницький обласний госпіталь ветеранів війни» Хмельницької обласної ради, Хмельницький, Україна
Опубліковано: УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 2 (142) – III/IV 2021